Antibioticoresistenza e inquinamento antibiotico ambientale

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Antibioticoresistenza e inquinamento antibiotico ambientale

Antibioticoresistenza fenomeno antico

Una recente trasmissione televisiva ha diffuso i risultati di due indagini in base alle quali risulta che nelle insalate e nelle carni di animali, anche di allevamenti nei quali non si usano antibiotici, sono presenti batteri antibioticoresistenti. Risultati ampiamente prevedibili, se non scontati, in quanto da tempo è nota la normale diffusione di questi batteri indipendentemente dall’uso degli antibiotici.

Niente è più naturale del fatto che vi siano microrganismi che producono antibiotici e che al tempo stesso vi siano batteri antibioticoresistenti e questo fin da tempi antichissimi, probabilmente già all’inizio della vita sulla terra. Inoltre, una nuova prospettiva sul tema della resistenza agli antibiotici sta cominciando ad emergere sulla base di una più ampia comprensione evolutiva ed ecologica, piuttosto che dai tradizionali confini della ricerca clinica di agenti patogeni batterici resistenti agli antibiotici. Le intuizioni filogenetiche sull’evoluzione e sulla diversità di diversi geni di resistenza agli antibiotici suggeriscono che almeno alcuni di questi abbiano una lunga storia evolutiva iniziata molto prima dell’era degli antibiotici. Inoltre, non vi è alcuna indicazione che il trasferimento genico da batteri produttori di antibiotici abbia avuto un ruolo significativo nel modellare il pool di geni di resistenza in batteri clinicamente rilevanti e commensali. Molto probabilmente, il pool genetico primario di resistenza agli antibiotici è nato e si è diversificato all’interno delle comunità batteriche ambientali, da cui i geni sono stati mobilizzati e sono poi penetrati in popolazioni batteriche tassonomicamente ed ecologicamente distanti, compresi i patogeni. Oltre alla selezione diretta da parte degli antibiotici, esiste un numero di altri fattori che possono contribuire alla disseminazione e al mantenimento dei geni di resistenza agli antibiotici nelle popolazioni batteriche.

Da diversi anni (Perry J., Waglechner N., Wright G. – The Prehistory of Antibiotic Resistance – Cold Spring Harb Perspect Med. – 6 Jun, 2016) si studia la presenza di batteri antibiotici resistenti in materiali che pervengono dal più lontano passato, come il permafrost dell’alto nord canadese dove nel ghiaccio è conservato il DNA di vegetali, animali e batteri e dove, in campioni di trentamila anni fa, è stata dimostrata la presenza di resistenza per antibiotici β-lattamici, tetracicline e glicopeptidi. Risultati analoghi si ottengono studiando il permafrost siberiano. Geni di resistenza agli antibiotici (β-lattamici, fosfomicina, cloramfenicolo, aminoglicoside, macrolide, sulfamidici, chinoloni, tetraciclina e vancomicina) si rinvengono anche nei batteri del microbioma intestinale di una mummia andina precolombiana di Cuzco, in Perù (980 – 1170 d. C.) e lo stesso avviene studiando il microbioma orale di quattro scheletri umani adulti provenienti da un monastero medievale (circa 950 – 1200 d. C.) dimostrando che la resistenza naturale agli antibiotici aminoglicosidici, beta-lattamici, bacitracina, batteriocine, macrolidi e altri ha un’origine antichissima e che il microbioma umano (intestinale, orale ecc.) è una riserva di geni di antibioticoresistenza anche in assenza della pressione selettiva che oggi è esercitata dalla disponibilità di antibiotici. A conferma di ciò il più antico batterio conservato nella National Collection of Type Cultures (NCTC) del Regno Unito, una Shigella flexneri che uccise un giovane soldato durante la prima guerra mondiale nel 1915 e molto prima della scoperta e dell’uso di antibiotici, risulta portatore di geni di resistenza per penicillina ed eritromicina.

Se le odierne indagini dimostrano che l’antibioticoresistenza ha almeno trentamila anni, ben prima all’uso degli antibiotici nell’uomo e negli animali, a quando può risalire? Ma soprattutto, come si è formata e perché esiste? Domande non inutili, anzi necessarie per affrontare l’attuale situazione, ricordando due principi. Il primo è che quanto più conosciamo il passato, tanto più possiamo intervenire nel presente per costruire il futuro. Il secondo principio è che in biologia nulla ha senso, se non alla luce dell’evoluzione (Theodosius Dobzhansky, 1973).

Antibiotici e antibioticoresistenza fenomeni associati

Sulla produzione di antibiotici da parte dei microrganismi e sulla presenza in questi di un’antibioticoresistenza vi sono alcuni punti fermi, cioè che hanno un’origine antichissima e che la loro determinazione è controllata da geni trasmissibili per via verticale (da cellula madre a cellule figlie) e orizzontale (da cellula a cellula). È anche opinione largamente condivisa che gli antibiotici sarebbero stati prodotti da microrganismi per contrastare altri microrganismi, e che contemporaneamente gli stessi organismi abbiano sviluppato una resistenza per non subire danno e non soccombere a causa di quanto da loro prodotto. In un quadro più vasto, la produzione di antibiotici e l’antibioticoresistenza rintrano nei meccanismi di regolazione delle popolazioni microbiche, i cosiddetti microbiomi, soprattutto nei film microbici dove gli antibiotici, a bassa concentrazione, contribuiscono a regolare lo sviluppo dei microrganismi. L’origine degli antibiotici e dell’antibioticoresistenza è quindi naturale. La maggior parte degli antibiotici di uso umano o animale deriva da un gruppo di microrganismi che vivono nel suolo, gli Actinomiceti, tra i quali il genere più importante è lo Streptomyces da cui sono stati ottenuti gli antibiotici streptomicina, tetraciclina, cloramfenicolo, eritromicina e vancomicina. Sempre naturalmente, come si è detto, gli organismi che producono antibiotici sono antibioticoresistenti. La maggior parte degli Streptomyces è infatti resistente a una media di sette/otto antibiotici, compresi quelli usati nelle terapie di malattie clinicamente importanti. Per questo si ritiene che questi microrganismi largamente diffusi nei terreni sarebbero le fonti originali per molti dei geni di resistenza agli antibiotici usati in medicina umana e veterinaria e diffusi per via verticale e soprattutto orizzontale. Nell’insieme dei microrganismi (microbioma) presenti in uomini ed animali e nei diversi ambienti, l’insieme dei geni di resistenza agli antibiotici è denominato resistoma, la cui diversità e estensione suggerisce una lunga storia evolutiva. Sta divenendo ormai chiaro che l’ambiente non è solo l’origine dei microrganismi ma anche una vasta fonte di geni di resistenza nuovi ed emergenti che si trasferiscono alle comunità microbiche soprattutto attraverso il trasferimento genico orizzontale. In questo quadro, la presenza di piccole quantità di antibiotici e di un’antibioticoresistenza porta ad un utile equilibrio che si è sviluppato nelle popolazioni microbiologiche degli ambienti naturali nel corso di milioni, se non miliardi, di anni. Ma cosa avviene se in questi sistemi sono immesse quantità più o meno elevate di antibiotici prodotti dall’attività umana?

Antibiotici ed evoluzione dell’antibioticoresistenza

In biologia nulla ha senso, se non alla luce dell’evoluzione, un processo che si svolge a velocità molto differenti in relazione alla rapidità di moltiplicazione delle diverse specie. Se il processo è lento nella specie umana, nella quale la sostituzione delle generazioni avveniva ogni trenta anni (ora è più lento), nella gran parte delle specie microbiche, dove la sostituzione avviene ogni trenta minuti, è velocissimo, in un rapporto batteri – uomo di circa 500.000 a 1. Il ritmo evolutivo microbico è mezzo milione di volte più rapido di quello umano e se non abbiamo percezione dell’evoluzione della biologia umana durante il periodo storico degli ultimi 10.000 anni (circa 350 generazioni) ci accorgiamo invece dell’evoluzione di quella microbica degli ultimi dieci anni (circa 175.000 generazioni) durante i quali abbiamo visto i cambiamenti provocati dall’immissione ambientale degli antibiotici.

Attualmente, la resistenza agli antibiotici è un problema globale che sta raggiungendo i livelli di crisi in conseguenza della pressione selettiva che l’uomo esercita con gli antibiotici sui microbiomi presenti nei diversi ambienti, animali e umani. Per questo una migliore conoscenza dei geni di resistenza e della storia della resistenza agli antibiotici è importante per prevederne l’evoluzione, soprattutto dal momento che già ora i patogeni umani resistenti agli antibiotici hanno una crescita che supera quella della scoperta di nuovi farmaci, minacciando di porre fine all’era antibiotica e mettendo in crisi la medicina moderna. Oltre alla gestione delle malattie infettive, gran parte dei progressi della medicina e della veterinaria dipendono dalla capacità di controllare le infezioni. Pensare di perdere l’arma degli antibiotici è quindi inconcepibile. E’ di conseguenza necessario conoscere come siamo arrivati così velocemente all’attuale situazione e come si è sviluppata la resistenza, in conseguenza anche dell’inquinamento antibiotico ambientale.

Antibiotici in medicina e veterinaria

Gli antibiotici sono tra i più importanti farmaci utilizzati per combattere le malattie umane e animali. Oggi però nei batteri patogeni stiamo assistendo a una diffusione dell’antibioticoresistenza. Un aspetto importante e spesso dimenticato è che antibiotici e antibioticoresistenza si sono evoluti in ambienti naturali prima dell’uso degli antibiotici da parte dell’uomo. Recenti ricerche suggeriscono che antibiotici e antibioticoresistenza rientrino nei meccanismi che regolano le popolazioni microbiche (microbiomi e film microbici) e che alte concentrazioni di antibiotici rilasciati dall’attività umana in habitat specifici (ad esempio negli ospedali) possano modificare e alterare il loro ruolo naturale, tanto da parlare di inquinamento degli ecosistemi naturali da parte di antibiotici e geni di resistenza, con conseguenze anche gravi sull’evoluzione della microbiosfera, come da qualche tempo già segnalato (Martinez Jose L. – The role of natural environments in the evolution of resistance traits in pathogenic bacteria – Proc Biol Sci., 276, Jul 22, 2009, pag. 2521–2530). In questo orientamento, mentre gli antibiotici provocano cambiamenti transitori e solitamente locali nelle comunità microbiche, i geni di resistenza possono diffondersi con conseguenze per la salute umana e per l’evoluzione del microbiota ambientale, coinvolgendo anche l’inquinamento antibiotico ambientale.

Inquinamento antibiotico ambientale e antibioticoresistenza

Fin dall’entrata nelle terapie della penicillina, il primo degli antibiotici terapeutici, per questi farmaci sono stati usati alti dosaggi capaci di inibire la crescita (batteriostasi) ma soprattutto di uccidere i batteri durante il loro periodo di divisione riproduttiva (battericidia). Negli anni cinquanta del secolo scorso, i letti residuali della produzione industriale degli antibiotici, contenenti piccolissime quantità del farmaco, erano destinati all’alimentazione animale, ottenendo significativi miglioramenti nutrizionali che inizialmente erano stati attribuiti alle vitamine ma che sono poi stati riconosciuti derivare dalle modificazioni indotte dagli antibiotici nel microbioma digestivo. Da qui l’uso in alimentazione animale di minime, ma significative, quantità di antibiotici (pochi milligrammi per chilogrammo di alimento), una pratica oggi abolita per contrastare il fenomeno dell’antibioticoresistenza. Anche da queste osservazioni si è giunti a considerare e a distinguere due diversi modelli di conseguenze sull’ambiente del cosiddetto inquinamento antibiotico ambientale da trattamenti antibiotici, considerando che questi farmaci, una volta somministrati, alla fine arrivano sempre nell’ambiente.

Il primo modello d’inquinamento ambientale riguarda l’uso di elevate quantità di antibiotici in ambienti ristretti, come può essere un ospedale, una sala operatoria o ambienti simili, dove inoltre si attuano interventi di disinfezione. In queste condizioni la tendenza generale è che se le disinfezioni non sono complete e residuano microbiomi, e soprattutto film batterici ambientali o in macchinari, questi possono essere costituiti da microrganismi geneticamente antibioticoresistenti capaci di dare origine a infezioni anche gravi in persone con scarse o nulle difese immunitarie. A questo modello si rifanno gran parte degli incidenti d’infezioni ospedaliere. In questo caso, in generale, si pensa che non si creino nuove antibioticoresistenze, ma solo le condizioni per la moltiplicazione di microrganismi per loro natura geneticamente già antibioticoresistenti. In questa condizione gli interventi necessari riguardano la costante applicazione di sistemi d’igiene totale per l’eliminazione di ogni microbioma e film batterico ambientale.

Il secondo modello d’inquinamento ambientale riguarda gli antibiotici che, dopo la loro somministrazione all’uomo o agli animali, attraverso le deiezioni liquide e solide, arrivano nelle acque, nei terreni e in ogni tipo d’ambiente. Le concentrazioni antibiotiche sono minime, ma pur sempre capaci di modificare i microbiomi ambientali. In queste condizioni si ritiene che, più che una moltiplicazione di preesistenti linee genetiche di microrganismi antibioticoresistenti, negli ambienti più diversi di acque, terreni, ecc. e attraverso un trasferimento genetico orizzontale, si formino nuove linee genetiche di microrganismi antibioticoresistenti che si mantengono ed evolvono prendendo prevalenza. I microbiomi ambientali dove sono sempre più presenti microrganismi antibioticoresistenti necessariamente influenzano i diversi microbiomi e film batterici umani, con tutte le relative conseguenze negative. In questa situazione di non piccolo pericolo si comprende anche come oggi sempre più gli alimenti, di origine animale o vegetale, anche quelli biologici (forse più degli altri), siano contaminati da microrganismi antibioticoresistenti. Non basta cuocere o sterilizzare ogni tipo d’alimento, perché l’inquinamento antibioticoresistente sembra essere globale, mentre una riduzione dell’uso degli antibiotici nell’uomo oltre che negli animali è sempre più importante.

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Di |2019-03-20T13:15:59+02:0020 Marzo 2019|Categorie: News|Tags: , , , |

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Prof. Emerito presso l'Università degli Studi di Parma. Email: prof.ballarini@libero.it

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