Introduzione
La Food and Drug Administration (FDA) ha emanato delle linee guida circa l’uso di quegli antibiotici considerati importanti per la medicina umana, impiegati anche nell’alimentazione animale. Questa categoria di farmaci non dovrebbe ulteriormente essere utilizzata per favorire l’accrescimento o per migliorare l’efficienza alimentare degli animali allevati; nel caso in cui siano necessari, essi dovrebbero essere prescritti da un medico veterinario. Sono rappresentativi di questo gruppo penicilline, cefalosporine, carbapenemi, chinolonici, fluorchinoloni, aminoglicosidi, macrolidi, tetracicline e glicopeptidi. Gli ionofori e la bacitracina, di cui quest’ultima impiegata in medicina umana, non sono compresi in questo elenco. Anche se non soggetti a restrizione, quando gli ionofori sono utilizzati nell’allevamento avicolo per la prevenzione della coccidiosi e per migliorare il tasso di accrescimento, il prodotto finale non può essere etichettato con la dizione “allevato senza uso di antibiotici”. Il consumatore preme sempre più affinché l’impiego di antimicrobici sia ridotto: si necessita, perciò, di alternative agli antibiotici da poter utilizzare in zootecnia.
Prospettive sull’uso di antibiotici in agricoltura. Guida per procedere in futuro.
Anche se la comparsa di resistenza antimicrobica è stata associata all’uso di antibiotici fin dagli anni ’40, è comunque noto che polli cresciuti in ambienti “germ-free” presentano efficienza alimentare maggiore del 10-15% rispetto ai controlli. Il mantenimento dell’effetto promotore di crescita nel tempo, nonostante l’utilizzo negli anni degli antibiotici, depone secondo alcuni, per l’inesistenza delle resistenze. La consapevolezza del possibile passaggio della resistenza antimicrobica dagli animali all’uomo si è diffusa per la prima volta nel 1986. In uno studio si è tracciata la trasmissione di un plasmide vettore di resistenza ad un nuovo antibiotico introdotto in aziende suinicole. Dopo 2 anni di utilizzo del farmaco nella dieta, si riscontrava il 33%, 18%, 17% e 16% di ceppi di E. coli resistente dai suini allevati, dal personale di stalla, dai familiari e dagli abitanti dei dintorni, rispettivamente. Il plasmide vettore di resistenza non si individuava nelle aree limitrofe dove il nuovo farmaco non era stato utilizzato. In un altro lavoro si consideravano i ceppo di S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) o multi resistente (MDRSA) in aziende suinicole ed avicole. Si divideva il personale dell’azienda ed i familiari in due gruppi: il primo, impiegato nelle aziende dove si faceva uso di antibiotici come promotori di crescita, il secondo appartenente ad aziende che non impiegavano farmaci a tale scopo. L’incidenza di MRSA era simile tra i due gruppo (32% contro 22.9%), mentre quella di MDRSA non era presente nel secondo gruppo.
Approccio orientato all’ospite. Una strategia per ridurre l’uso di antimicrobici in allevamento ed in medicina umana
Quando la terapia non è disponibile o non è efficace (ad esempio nel caso di patologie ad eziologia virale), la vaccinazione è un mezzo ottimale per indurre immunità e controllare l’infezione. La profilassi vaccinale, però, può comportare anche degli svantaggi che possono influenzare negativamente la performance degli animali, secondo il vaccino utilizzato. Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi approcci, come quello che prevede l’uso di pre- e pro- biotici nell’allevamento animale. L’impiego di enzimi come additivi ha permesso di migliorare la digestione degli alimenti e nel promuovere lo sviluppo di un microbioma intestinale sano e resistente ai patogeni. Fornire acidi grassi ed olii essenziali. Così come prodotti di origine vegetale o microbica, si è dimostrato efficace nell’incrementare le performance e l’efficienza alimentare.
Vi sono poi altri approcci, quali la precoce identificazione degli animali malati attraverso la misurazione di markers specifici di flogosi; l’uso di prodotti che regolano l’infiammazione mucosale e sistemica; il potenziamento delle funzioni di barriera di specifici tessuti; la stimolazione del sistema immunitario. Misurare e controllare l’infiammazione o la risposta immunitaria, per esempio, permetterebbe di controllare la popolazione batterica indipendentemente dall’utilizzo di antibiotici e migliorare accrescimento ed efficienza alimentare.
Approcci orientati all’ospite per il miglioramento dello stato di salute
In medicina umana cosi come in medicina veterinaria molte patologie sono subcliniche e difficilmente individuabili. La manca di possibilità diagnostica precoce spesso incoraggia medici umani e veterinari ad utilizzare antibiotici a scopo profilattico: per alcune patologie, la probabilità che esse si verifichino è cosi alta che gli approcci preventivi risultano indispensabili (per esempio: la coccidiosi nelle specie avicole e le malattie respiratorie nei bovini). Ciò comporta a sua volta l’impiego di una rotazione di principi attivi nel tentativo di contenere le resistenze. Ad ogni modo, si stima che la diffusione delle resistenze dovuta al sovra-impiego di antibiotici in medicina umana costi 55 miliardi di dollari solo in USA. Uno degli approcci in via di sviluppo sperimentato dagli Autori della presente review consiste nella misurazione degli isotopi del carbonio presenti nell’expirium in seguito ad infezione. L’aria espirata, infatti, contiene un rapporto stabile in condizioni fisiologiche, tra 13carbonio e 14carbonio. Nel momento in cui si instaura una infezione, si attiva la produzione e secrezione di citochine pro-infiammatorie responsabili di degradazione del tessuto muscolare. Gli enzimi deputati al metabolismo degli aminoacidi cosi liberati sono in grado di discriminare tra 13C e 14C; l’effetto finale è l’alterazione del normale rapporto tra i due isotopi nell’aria espirata dell’animale colpito. Studi condotti su topi, polli e suini hanno dimostrato che la misurazione del rapporto tra isotopi del carbonio può essere efficace nell’individuare il soggetto ammalato dopo inoculo di lipopolisaccaridi (LPS) batterici già dopo poche ore dalla somministrazione. L’utilizzo di tecniche cosi sensibili e precoci per l’individuazione dei soggetti malati potrebbe risultare utile non solo in medicina umana, ma anche in medicina veterinaria in quanto permetterebbe di evitare trattamenti preventivi o di massa.
Uso di strategie che modulano l’infiammazione sistemica
L’attivazione del sistema immunitario in risposta alla presenza di un patogeno comporta una perdita del potenziale produttivo dell’animale di circa il 10%. Uno studio ha dimostrato un incremento del 14% del tasso di crescita e del 4.4% dell’efficienza alimentare in suinetti neonati cui era somministrata aspirina nel dosaggio di 125 ppm. L’inibizione della cascata degli eicosanoidi tramite il controllo delle cicloossigenasi (COX) potrebbe quindi avere effetti importanti sul successivo rilascio di prostaglandine.
Anche i coniugati dell’acido linoleico (CLA) sono stati oggetto di indagine. Sebbene è stato osservato un effetto positivo sulla produzione di polli broiler, i CLA hanno un impatto secondario sull’accrescimento nei broiler, in assenza di condizioni infiammatorie. Nel suino invece si è dimostrata efficacia nel migliorare la qualità della carcassa e l’efficienza alimentare. Nell’ambito della bovina da latte, i CLA sono stati identificati come composti di supporto per la performance riproduttiva, probabilmente per via della loro attività antiinfiammatoria. L’attenuazione dell’infiammazione probabilmente ripristina il nomale metabolismo energetico.
Strategie per la modulazione dell’infiammazione mucosale
In corso di processi infiammatori acuti del sistema gastroenterico le molecole pro-infiammatorie sono rilasciate nel lume e possono favorire la progressione della sepsi. La fosfolipasi A2 secretoria (sPLA2) è responsabile della perdita di integrità della barriera intestinale: topi che non esprimevano recettori per la sPLA2 a livello intestinale erano protetti dallo shock endotossico dopo somministrazione di una dose letale di endotossine. L’inibizione di questi segnali potrebbe comportare numerosi vantaggi in corso di infezioni del tratto gastroenterico, ma sfortunatamente si tratta di molecole diffuse in diversi tessuti e quindi non facilmente controllabili. Gli Autori della presente review hanno sviluppato un anticorpo (IgY) anti-sPLA2 1B somministrabile per via orale in grado di controllare la flogosi intestinale e quindi di migliorare la performance degli animali. L’effetto del prodotto sperimentale è confinato all’ambiente intestinale, in quanto le molecole di natura anticorpale non sono assorbite. In seguito a somministrazione della IgY anti-sPLA2 1B è stato osservato incremento dell’efficienza alimentare del 4% nei broiler, mentre per le trote allevate questa migliorava del 20%.
La modulazione di segnali infiammatori attraverso l’impiego di anticorpi specifici è stata valutata anche per la colecistochinina (CCK): essa viene rilasciata in sede luminale in corso di enterite ed è responsabile di ridotta assunzione di alimento. Si sospetta che l’inibizione del segnale mediato dalla CCK in sede intestinale possa migliorare la conversione alimentare e l’accrescimento nei polli broiler.
I recettori Toll-like (TLRs) sono espressi dalle cellule dell’epitelio intestinale e sono noti per la loro capacità di rilevare la presenza di popolazioni batteriche intestinali. I recettori TLRs di tipo 2 sono sensibili ai gram-positivi e sono espressi in basse concentrazioni in condizioni fisiologiche. Il tipo 4 è specifico che gram-negativi e viene up-regolato in corso di flogosi. L’impiego di anticorpi contro questa categoria recettoriale potrebbe contribuire a modulare la flogosi intestinale ed a migliorare le performance degli animali.
Funzionalità della barriera intestinale
Le IgA secretorie rappresentano una barriera di tipo mucosale contro l’ingresso di antigeni attraverso la superficie intestinale. La deficienza di IGa secretorie è stata associata a crescita non equilibrata della flora batterica ed infiammazione. Sebbene la deficienza di IgA non sia stata documentata negli animali, è logico supporre che la somministrazione orale di analoghi delle IgA potrebbe apportare benefici nella regolazione dell’integrità mucosale: è noto infatti che le IgA possono legare antigeni batterici senza innescare l’attivazione del complemento e quindi la reazione infiammatoria. Ricerche recenti hanno dimostrato che somministrare prodotti di origine batterica (probiotici) stimola la secrezione di IgA: l’effetto positivo dei probiotici, quindi, sarebbe mediato dalla maggiore concentrazione locale di IgA e dal loro effetto modulatorio sulla flogosi intestinale.
Potenziamento della risposta immune
L’interleuchina 10 (IL10) è una citochina antiinfiammatoria che regola la sintesi di altre citochine normalmente associate a riduzione della performance negli animali. La scoperta di un recettore per la IL10 sugli enterociti ha suggerito la possibilità di utilizzare anticorpi anti-IL10 per la modulazione della flogosi intestinale. Tale strategia ha conferito resistenza all’infezione da coccidi e mantenimento di un tasso di accrescimento ottimale in broiler cui era somministrato oralmente il prodotto sperimentale.
Conclusioni
In questa review sono state esposte nuove aree di ricerca nell’immunologia veterinaria; la progressiva restrizione all’uso di antibiotici nei sistemi produttivi zootecnici rende tali campi di particolare interesse per il miglioramento delle performance e della salute degli animali allevati. L’individuazione precoce degli animali infetti all’interno di un gruppo permetterà non solo il trattamento precoce, ma anche l’eliminazione di terapie superflue a scopo preventivo. L’inibizione della flogosi sistemica potrebbe avere benefici in animali da vita, mentre la modulazione della risposta locale (mucosale) potrebbe trovare impiego nell’allevamento a ciclo più breve o negli animali più giovani. Future aree di interesse che necessitano di ulteriori studi sono rappresentate da: 1) molecole pro-infiammatorie mucosali; 2) molecole chiave nel mantenimento della funzione di barriera; 3) prodotti batterici che possono influenzare la risposta immunitaria dell’ospite.
Non bisogna mai dimenticare, infine, la richiesta sempre crescente da parte dei consumatori, di prodotti di origine animale privi di sostanze ad attività farmacologica.
Host-targeted approaches to managing animal health: old problems and new tools
M.E. Cook et al.
Domestic Animal Endocrinology 56 (2016) S11-S22
