Abstract
Introduzione
Risultati

Discussione
Conclusione
Finanziamenti
Contributo degli autori
Rispetto delle norme etiche
Riferimenti

Ahmad Jayedi1,  Mahdieh Sadat Zargar2 
1 Food (Salt) Safety Research Center, Semnan University of Medical Sciences, Semnan, Iran 
2 Nursing Care Research Center, Semnan University of Medical Sciences, Semnan, Iran 
Ricevuto: 29 Giugno 2018/ Accettato: 6 Luglio 2018/ Pubblicato online: 10 Agosto 2018 
© Springer Nature Limited 2018 
Posta: Ahmad Jayedi, ahmadjayedi@semums.ac.ir 
La versione online di questo articolo (doi.org/10.1038/s41430-018-0275-y) contiene materiale supplementare, a disposizione degli utenti autorizzati. 
 

Abstract

L’eventuale correlazione tra l’assunzione di calcio e il rischio di sviluppare ipertensione nella popolazione generale non è stata ancora stabilita. Abbiamo visionato sistematicamente i database PubMed e Scopus fino al febbraio 2018, per individuare studi prospettici osservazionali che indagassero l’eventuale esistenza di una correlazione tra l’assunzione di calcio e il rischio di sviluppare l’ipertensione. Le stime di rischio rilevate sono state raggruppate utilizzando un modello ad effetti random. Sono stati inclusi otto studi prospettici di coorte (248.398 partecipanti e 30.838 casi). Sette studi misuravano l’assunzione di calcio tramite la dieta e uno studio misurava l’assunzione di calcio totale (calcio proveniente dagli alimenti e da integratori). È stata individuata una significativa correlazione inversa per la categoria più elevata di consumo di calcio se paragonata a alla categoria di consumo più basso (rischio relativo: 0.89, IC 95% : 0.86, 0.93; I2 = 0%, n = 8) e per ogni 500 mg/die di incremento del consumo (rischio relativo: 0.93, IC 95%: 0.90, 0.97; I2 = 64%, n = 7). I risultati complessivi erano gli stessi delle analisi principali, quando le analisi si limitavano solamente all’assunzione di calcio con la dieta. Una meta-analisi dose-risposta non lineare ha mostrato una correlazione lineare inversa, con una tendenza molto più accentuata in riferimento ad un consumo basso e moderato. In conclusione un maggiore apporto dietetico di calcio, indipendentemente dall’adipe corporeo e dal consumo di altri minerali in grado di influenzare la pressione sanguigna, è leggermente correlato ad una diminuzione del rischio di sviluppare ipertensione. 

Introduzione

La percentuale a livello mondiale dell’ipertensione è aumentata negli ultimi due decenni [1]. È stato stimato che il numero di persone affette da ipertensione aumenterà fino a 1.56 miliardi entro il 2025 [2]. Gli aspetti caratteristici dell’ipertensione sono rappresentati dal fatto che non è soltanto una malattia di per sé [3], ma è anche coinvolta nell’aumento del rischio di morbilità e di mortalità per patologie cardiovascolari [4]. Nonostante tutti i progressi messi in atto per il controllo dell’ipertensione, circa il 50% degli ipertesi negli Stati Uniti [5] e il 60-75% di quelli in Europa, non riesce ad avere un controllo ottimale della propria pressione sanguigna (<140/90 mm Hg) [6]. Pertanto, quando parliamo di prevenzione primaria dell’ipertensione potrebbe risultare molto importante, in termini di salute pubblica, la promozione di alcuni cambiamenti dello stile di vita. Si è evidenziato l’esistenza di un collegamento tra le abitudini alimentari e il rischio di sviluppare l’ipertensione [7]. Diversi studi osservazionali hanno suggerito l’esistenza di una correlazione inversa tra l’assunzione di latticini e i livelli di pressione sanguigna, nonché con il rischio di sviluppare ipertensione [8-13]. I latticini sono una fonte di potassio, calcio, vitamine, proteine ad elevato valore biologico e di alcuni peptidi, tutti questi con proprietà ipotensive [14]. In effetti, tra tutti i componenti con potenziale effetto ipotensivo nominati sopra e contenuti nei latticini assunti con la dieta, il calcio è quello che in passato ha attirato sicuramente maggior attenzione. Due precedenti meta–analisi di studi osservazionali hanno mostrato l’esistenza di una significativa correlazione negativa tra l’assunzione di calcio con la dieta e i livelli di pressione sanguigna [15, 16]. Tuttavia, non siamo ancora riusciti a stabilire la correlazione longitudinale tra l’assunzione di calcio e il rischio di sviluppare ipertensione. Pertanto, questa review sistematica è stata condotta per riuscire a quantificare la correlazione longitudinale tra l’assunzione di calcio e il rischio di sviluppare ipertensione nella popolazione generale, attraverso l’impiego di studi prospettici di coorte. 

Risultati

La ricerca sistematica della letteratura ha identificato 7744 articoli, più altri due articoli individuati mediante ricerca manuale. Abbiamo escluso 858 articoli duplicati, così come 6830 articoli dopo averne esaminato il titolo e l’abstract. Alla fine, abbiamo valutato 58 articoli con testo integrale per l’inclusione nella presente meta-analisi; di questi, 50 sono stati esclusi e i motivi di tale esclusione dallo studio sono riportati in dettaglio nella Fig. 1. In definitiva, per l’analisi finale sono stati ritenuti idonei otto studi prospettici di coorte con 248.398 partecipanti e 30.838 casi di ipertensione [18, 19, 23, 31-35]. Uno studio valutava il consumo di calcio totale (calcio assunto con la dieta + calcio proveniente da integratori) [31] e gli altri studi tenevano in considerazione il consumo di calcio tramite la valutazione della dieta. Tutti gli studi erano controllati per l’indice di massa corporea, la maggior parte degli studi era controllata per il consumo di alcol (n = 7) e alcuni degli studi erano controllati per il fumo (n = 4) e per l’attività fisica (n = 5). Solo tre studi erano controllati per l’assunzione di sodio [18, 33, 34], potassio e magnesio [18, 33, 35]. Uno studio non riportava il range del consumo di calcio per ogni categoria, e quindi non è stato ritenuto idoneo per la meta-analisi dose-risposta [18]. Le caratteristiche generali degli studi sono riportate nella Tabella 1 e il numero di partecipanti/caso e la dimensione dell’effetto per ogni categoria di assunzione di calcio negli studi primari, sono riportate nella Tabella 1 supplementare. 

Fig 1. Procedura di ricerca in letteratura e di selezione degli studi per l’inclusione nelle meta-analisi sull’assunzione dietetica di calcio e il rischio di sviluppare l’ipertensione 

Tabella 1 Caratteristiche generali degli studi inclusi nelle meta analisi sul consumo di calcio con la dieta e sul rischio di sviluppare l’ipertensione 

Abbreviazioni: BP pressione ematica; DBP pressione ematica diastolica; FFQ questionario di frequenza alimentare; HTN ipertensione; M uomo; NHANES National Health and Nutrition Examination Survey; SBP pressione ematica sistolica; F femmina. 

Meta-analisi dei consumi elevati vs. i consumi bassi  

Otto studi prospettici di coorte riportavano informazioni sufficienti per effettuare un’analisi che mettesse a confronto consumi elevati vs. consumi più bassi [18, 19, 23, 31-35]. La più alta categoria di assunzione di calcio, se paragonata a quella più bassa, è stata correlata ad un rischio inferiore all’11% di ipertensione (rischio relativo: 0.89, IC 95%: 0.86, 0.93), senza indicazione di eterogeneità, I2 = 0%, IC 95%: 0%, 71%; P Eterogeneità = 0.53 (Fig. 2). Durante l’analisi di sensibilità, l’esclusione graduale di ciascuno studio ha alterato in maniera minima la correlazione (RR alterato tra 0.88 e 0.90). Degli otto studi inclusi in questa analisi, solo uno prendeva in esame il consumo di calcio totale (calcio proveniente dalla dieta + calcio proveniente da integrazioni) [31], e la correlazione non si è modificata quando questo studio è stato rimosso dall’analisi pooled. Durante l’analisi dei sottogruppi, si è osservata una significativa correlazione inversa solo negli studi condotti negli Stati Uniti (non in quelli condotti in Europa), negli studi con durata del follow-up maggiore (> 5 anni vs. < 5 anni) e in quelli con un elevato numero di casi (> 3000 vs. < 3000) (Tabella 2). Una significativa correlazione inversa è apparsa più frequentemente negli studi che prevedevano un consumo medio di calcio più basso (< 700 vs. ≥ 700 mg/die: 0.86 vs. 0.92, rispettivamente), ed è rimasta anche dopo correzione per l’assunzione di magnesio, potassio e sodio (Tabella 2). Non vi sono bias di pubblicazione sulla base del test di Egger (P = 0.66) e del test di Begg (P = 0.17) (figura supplementare 1). 

Fig. 2 Meta-analisi del consumo di calcio e del rischio di sviluppare ipertensione (analisi della categoria di consumo elevata vs. la categoria bassa). ES effetto della taglia.

Tabella 2 Rischio relativo dell’incidenza dell’ipertensione nella categoria di assunzione di calcio più elevata paragonata alla categoria più bassa di assunzione.

FFQ, questionario di frequenza alimentare; RR rischio relativo. a P-eterogeneità fra i sottogruppi con l’utilizzo si modelli ad effetti random. b P-eterogeneità tra i sottogruppi con l’utilizzo di modelli ad effetti fissi.

Meta-analisi dose-risposta 

Sette studi prospettici di coorte sono stati considerati idonei per l’inclusione nell’analisi dose-risposta [19, 23, 31-35]. Un incremento di 500 mg/die nell’assunzione di calcio è stato correlato ad una diminuzione del rischio di sviluppare ipertensione del 7% (RR: 0.93, IC 95%: 0.90, 0.97), con elevata eterogeneità, I2 = 64%, IC 95%: 30%, 87%; PEterogeneità = 0.01 (Fig. 3). La correlazione è rimasta significativa dopo l’esclusione graduale di ciascuno studio alla volta (RR compreso tra 0.92 e 0.94). Nessuno degli studi esclusi teneva conto dell’eterogeneità osservata nei dati. Esisteva una correlazione inversa lineare tra il consumo di calcio e il rischio di sviluppare ipertensione, con una tendenza alquanto accentuata per quanto riguardava le assunzioni basse e moderate (P per la non linearità = 0.18,). 

Fig. 3 Rischio relativo di ipertensione per un incremento di 500 mg/die dell’assunzione di calcio con la dieta. ES effetto della taglia.

Fig. 4 Correlazione dose-risposta dell’assunzione dietetica di calcio con il rischio di sviluppare ipertensione (P per la non linearità = 0.18). Le linee continue e le lunghe linee tratteggiate rappresentano il rischio relativo e il suo intervallo di confidenza al 95%.

Qualità delle meta-analisi 

Sulla base della Scala Newcastle-Ottawa, tutti gli studi inclusi in questa meta-analisi risultavano essere di qualità elevata (punteggi ≥ 7). Inoltre, in questa meta-analisi la classificazione NutriGrade era “moderata” (punteggio NutriGrade: 6), il che suggerisce l’esistenza di una affidabilità moderata nella stima degli effetti. 

Discussione

Il presente studio riassume le prove in nostro possesso sull’esistenza di una correlazione longitudinale tra l’assunzione di calcio con la dieta e il rischio di sviluppare l’ipertensione. La nostra review evidenzia il fatto che il rischio di sviluppare ipertensione diminuisce dell’11% quando mettiamo a confronto la categoria più alta di assunzione di calcio con la dieta con la categoria più bassa di assunzione, e che questo rischio diminuisce del 7% per ogni 500 mg/die di incremento del consumo di calcio (tutti gli studi erano controllati per quanto riguardava l’indice di massa corporea). Inoltre, le analisi dei sottogruppi hanno mostrato significative correlazioni inverse negli studi controllati per il consumo di sodio, di magnesio e di potassio. Così siamo riusciti a dimostrare come un maggior apporto di calcio, indipendentemente dall’adiposità e dall’assunzione di altri minerali correlabili alla pressione sanguigna, possa essere correlato ad una diminuzione del rischio di sviluppare ipertensione. I nostri risultati concordano con quelli di meta–analisi di studi prospettici svolte i precedenza, le quali evidenziavano come un maggiore apporto di alimenti ricchi di calcio (come i latticini) fosse correlato ad un rischio significativamente più basso di sviluppare ipertensione [29, 36, 37]. I latticini sono una buona fonte alimentare di potassio, amminoacidi essenziali, proteine ad elevato valore biologico e di alcuni peptidi aventi proprietà ipotensive [14]. Inoltre, nella dieta occidentale, i prodotti lattiero-caseari sono le principali fonti di calcio proveniente dalla dieta; infatti si può affermare che, nella popolazione statunitense, l’80% circa dell’assunzione giornaliera di calcio proviene proprio da prodotti lattiero-caseari [14]. Per questo si è ipotizzato che alcune delle proprietà ipotensive dei latticini sarebbero attribuibili all’elevato contenuto di calcio presente in essi. Sono stati proposti diversi meccanismi plausibili allo scopo di spiegare questa correlazione osservata. Un maggiore apporto di calcio con la dieta, soprattutto in seguito ad una diminuzione della produzione di 1.25(OH)2 vitamina D e alla conseguente diminuzione dell’afflusso di calcio nelle cellule (specialmente nelle cellule muscolari lisce vascolari), eserciterebbe le sue proprietà ipotensive [38]. Una diminuzione dei livelli intracellulari di calcio va a sopprimere le contrazioni delle cellule muscolari lisce dei vasi [39], aumenta la lipolisi degli adipociti [40] e diminuisce la lipogenesi [41]; tutti aspetti correlabili a livelli di pressione sanguigna più bassi. Un maggiore apporto dietetico di calcio può andare a ridurre l’attività della renina plasmatica [42]. Inoltre, il calcio funziona come un regolatore del metabolismo energetico [43]ed ha un ruolo importante nella gestione del peso [44] e, di conseguenza, potrebbe esserci una correlazione negativa tra calcio ed aumento di peso [41]. Per di più, un maggiore apporto dietetico di calcio avrebbe ripercussioni negative anche sull’insulino-resistenza [45, 46], uno dei fattori chiave coinvolti nello sviluppo dell’ipertensione [47]. Alcune considerazioni importanti devono essere fatte durante l’interpretazione dei risultati attualmente in nostro possesso. Degli otto studi inclusi nella presente meta-analisi, sette erano stati condotti in paesi occidentali, dove le principali fonti alimentari di calcio sono i latticini [48, 49]. Tali alimenti sono anche una buona fonte di potassio, nutriente che ha dimostrato di avere una correlazione inversa con la pressione sanguigna [50-52]. Inoltre, le proteine del latte sono ricche di peptidi con proprietà ipotensive [53]. Per questo, nonostante la significativa correlazione inversa evidenziata nel sottogruppo controllato per il potassio assunto con la dieta, è difficile escludere gli effetti residui di questi fattori confondenti. In accordo con questa ipotesi, l’analisi del nostro sottogruppo ha mostrato una significativa correlazione inversa solo in seguito al consumo di calcio proveniente da latticini, ma non dopo il consumo di calcio proveniente da altre fonti. Una recente meta-analisi di 11 studi prospettici osservazionali ha mostrato risultati analoghi: una maggiore assunzione di calcio proveniente da latticini (ma non di calcio proveniente da altre fonti), è stata correlata ad una diminuzione del rischio di ictus [54]. Questa differenza potrebbe essere in parte spiegata sia dal differente contenuto di calcio sia dalla sua diversa biodisponibilità nei vari alimenti [55]. Tuttavia, solamente due studi valutavano l’esistenza di una correlazione tra calcio e comparsa di ipertensione facendo una distinzione sulla provenienza del calcio stesso (proveniente da latticini o da altre fonti alimentari) [33, 35]. Inoltre, il Singapore Chinese Health Study [33], condotto in un paese dove i latticini rappresentano solamente il 20% circa delle fonti responsabili dell’assunzione di calcio con la dieta, ha mostrato l’esistenza di una significativa correlazione inversa tra il consumo di calcio e il rischio di ipertensione. Anche una valutazione del Nurses’ Health Study ha mostrato come un elevato consumo di calcio, proveniente sia da latticini che da altre fonti alimentari,  sarebbe correlato ad una diminuzione del rischio di sviluppare ipertensione; la correlazione inversa era piuttosto marcata quando riguardava il calcio non proveniente da latticini [35]. Pertanto, un incremento del consumo dietetico di calcio, che provenga da latticini o da altri alimenti, potrebbe essere un buon consiglio alimentare per la prevenzione primaria dell’ipertensione. Sono necessari ulteriori studi prospettici osservazionali per poter valutare distintamente l’esistenza di una correlazione tra il calcio proveniente da latticini o da altre fonti alimentare, tra il calcio presente nei latticini magri o in quelli ad elevato contenuto di grassi e il rischio di sviluppare ipertensione. Le prove ottenute da studi d’intervento suggeriscono che l’integrazione di calcio potrebbe andare a ridurre i livelli della pressione sanguigna, sia in soggetti ipertesi che normotesi [56, 57]. Tuttavia, i loro risultati indicavano anche che l’integrazione con il calcio poteva ridurre leggermente i livelli di pressione sanguigna; di conseguenza, non abbiamo prove convincenti che ci spingano a promuovere l’integrazione con il calcio allo scopo di trattare, o prevenire, l’ipertensione. Una meta-analisi dose-risposta non lineare ha mostrato l’esistenza di una correlazione lineare inversa tra l’assunzione di calcio e il rischio di sviluppare l’ipertensione. Due precedenti meta-analisi di studi prospettici osservazionali hanno suggerito una possibile correlazione a forma di U o di J rovesciata tra l’assunzione di calcio e il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare [54, 58]. Nei nostri studi primari, la più alta assunzione media per le categorie più elevate di assunzione dietetica di calcio (1400 mg/die) era molto più bassa rispetto alle corrispettive assunzioni riscontrate in due precedenti meta-analisi (1800-2000 mg/die). Inoltre, soltanto in uno studio dell’attuale meta-analisi, l’assunzione media nella categoria più alta era > 1100 mg/die. Quindi, non avevamo prove concludenti per quanto riguardava un’assunzione di calcio ≥ 1100 mg/d. Questa meta-analisi da noi condotta ha diversi punti di forza. Per la prima volta, siamo stati in grado di dimostrare l’esistenza di una correlazione  longitudinale tra il consumo dietetico di calcio e il rischio di sviluppare l’ipertensione, mediante l’impiego di studi prospettici di coorte eseguiti su larga scala e di elevata qualità. Inoltre, siamo stati in grado di mostrare l’esistenza di una significativa correlazione inversa nel sottogruppo di studi che controllava le assunzioni di sodio, potassio e magnesio; ciò ci ha suggerito l’esistenza di una possibile correlazione indipendente tra il calcio assunto con la dieta e il rischio di ipertensione. Però durante questo studio abbiamo dovuto far fronte anche ad alcune limitazioni. Per prima cosa, i partecipanti collocati nelle categorie più elevate di consumo di latticini (soprattutto di latticini magri), generalmente avevano uno stile di vita più sano [18, 33, 34] che a sua volta è correlato a un rischio minore di sviluppare ipertensione. Come seconda cosa, soltanto uno studio è stato condotto in Asia, dove le principali fonti alimentari di calcio sono completamente diverse da quelle dei paesi occidentali. Come accennato sopra, nella popolazione statunitense circa quattro quinti dell’assunzione alimentare di calcio deriva dal consumo di latticini [14]. Mentre nel Singapore Chinese Health Study, circa il 60% dell’apporto dietetico di calcio derivava da vegetali, cereali integrali, prodotti a base di soia, frutta e prodotti ittici [59]. Quindi, per quanto riguarda la popolazione asiatica, sono necessari ulteriori studi per valutare l’esistenza di una correlazione tra l’assunzione dietetica di calcio e il rischio di ipertensione. Rimane da dire che, per quanto i test sulla bias di pubblicazione non abbiano evidenziato alcuna prova della sua esistenza, tuttavia, a causa del basso numero di studi (n < 10), tali risultati potrebbero essere attribuibili al caso. Pertanto, potremmo aver sopravvalutato la conclusione. 

Conclusione

Questa meta-analisi di studi prospettici osservazionali indica che un maggiore apporto dietetico di calcio, indipendentemente dall’adiposità corporea e dall’assunzione di altri minerali (come sodio, potassio e magnesio) in grado di modulare la pressione sanguigna, è correlato ad una diminuzione del rischio di sviluppare l’ipertensione. Tenendo conto dell’evidente legame tra fonti alimentari contenenti calcio e il rischio di sviluppare alcune patologie, sono necessari ulteriori studi osservazionali per valutare l’eventuale correlazione tra il calcio proveniente da latticini, o da altri alimenti,  e tra il calcio contenuto in latticini magri, o in latticini ad elevato contenuto di grassi, e il rischio di sviluppare l’ipertensione. 

Finanziamenti

Questa ricerca non ha ricevuto alcun finanziamento specifico dal settore pubblico, commerciale o no profit. 

Contributo degli Autori

Idea della ricerca e progettazione dello studio: A.J., M.S.Z.; Acquisizione dei dati: A.J., M.S.Z.; Interpretazione/analisi dei dati: A.J., M.S.Z.; Analisi statistica: A.J., Supervisione: A.J., A.J. è il garante. Tutti gli autori hanno letto ed approvato il manoscritto finale. Tutti gli autori avevano accesso completo a tutti i dati e si sono assunti la responsabilità per quanto riguarda la correttezza dei dati e l’accuratezza della loro analisi. 

Rispetto delle norme etiche 

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano l’assenza di qualsiasi conflitto d’interessi 

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