Consumo di latticini e malattie cardiovascolari: una review sistematica e meta-analisi

//Consumo di latticini e malattie cardiovascolari: una review sistematica e meta-analisi

Consumo di latticini e malattie cardiovascolari: una review sistematica e meta-analisi

British Journal of Nutrition (2016), 115, 737–750 © The Authors 2016 doi:10.1017/S0007114515005000

Dominik D. Alexander1,2*, Lauren C. Bylsma1, Ashley J. Vargas1, Sarah S. Cohen1, Abigail Doucette1, Muhima Mohamed3, Sarah R. Irvin5, Paula E. Miller1, Heather Watson4 and Jon P. Fryzek5 
1EpidStat Institute, 2100 Commonwealth Blvd, Suite 203, Ann Arbor, MI 48105 USA 
2EpidStat Institute, 16323 38th Drive SE, Bothell, WA 98012, USA 
3Exponent Inc., Health Sciences, Bellevue, WA, USA 
4EpidStat Institute, 149 Commonwealth Drive, Menlo Park, CA 94025, USA 
5EpidStat Institute, Johns Hopkins Campus, 9601 Medical Center Drive, Rockville, MD 20850, USA 
(Presentato il 5 Febbraio 2015 – Revisione finale ricevuta il 21 Ottobre 2015 – Accettato il 9 Novembre 2015) 

 

Abstract

Metodi

Risultati

Risultati delle meta analisi

Discussione

Conclusioni

 

Abstract

In molti studi epidemiologici sono state riportate le associazioni inverse che intercorrono tra il consumo di latticini e le malattie cardiovascolari (CVD). Il nostro obiettivo era quello di effettuare una meta-analisi di studi prospettici di coorte riguardanti il consumo di latticini e la CVD. È stata condotta una ricerca bibliografica completa al fine d’identificare gli studi che riportavano la stima del rischio per quanto riguardava il consumo totale di latticini, dei singoli prodotti lattiero-caseari, dei latticini magri e di quelli con elevato contenuto di grassi, del Ca proveniente da derivati del latte e la CVD, la CHD e l’ictus. Le meta-analisi ad effetti random sono state utilizzate per valutare la stima del rischio relativo complessivo (SRRE) per bassi vs. alti consumi e per stratificare le analisi dose-risposta relative al consumo. Sono state condotte ulteriori analisi dose-risposta. L’eterogeneità è stata esaminata nei sottogruppi e nelle analisi di sensibilità. In totale, sono stati identificati ed inclusi nella meta-analisi trentuno studi di coorte. Sono stati osservati diversi valori di SRRE, al di sotto di 1.0, statisticamente significativi in particolar modo relativi alle correlazioni tra consumo totale di latticini e comparsa di ictus (SRRE = 0.91, IC 95% 0.83, 0.99), al consumo di formaggio, CHD (SRRE = 0.82; IC 95% 0.72, 0.93) ed ictus (SRRE = 0.87; IC 95% 0.77, 0.99) e all’assunzione di Ca contenuto nel latte e nei suoi derivati e l’ictus (SRRE = 0.69; IC 95% 0.60, 0.81).Comunque, dopo aver corretto per la covarianza tra gli studi, c’erano poche prove di correlazioni inverse dose-risposta tra le variabili latticini, CHD ed ictus. I risultati di questa meta-analisi su studi prospettici di coorte, hanno dimostrato che il consumo di latticini può essere associato ad una diminuzione del rischio di CVD, sebbene siano necessari ulteriori dati per poter esaminare in maniera più approfondita, i potenziali pattern dose-risposta. 

Parole chiave: Meta analisi, Epidemiologia, Derivati del latte, Latte, CVD, Ictus, CHD 

La spesa sanitaria globale relativa alle CVD, comprese le CHD e l’ictus, è immensa, poiché la CVD è la principale causa di mortalità a livello mondiale, visto che rappresenta circa il 30% di tutti i decessi (1). La CVD è la principale causa di morte in Europa, con oltre 4 milioni di morti ogni anno (2). In Europa, la CHD e l’ictus rappresentano la prima e la seconda causa di morte più comune, con circa 1.8 e quasi 1.1 milioni di morti ogni anno, anche se dal 1990 al 2010, entrambi questi tassi sono diminuiti nella maggior parte dei paesi(2). La CVD è anche la principale causa di morte negli Stati Uniti ed è responsabile di circa 600 000-800 000 decessi/anno, o di uno su tre/quattro decessi (3-6). Negli Stati Uniti, il tasso d’incidenza di CVD ed ictus è diminuito in modo significativo dal 2000 al 2010, ma ogni anno circa 795.000 persone vengono colpiti da un nuovo ictus o da uno ricorrente (3,4). La tipologia più comune di malattia cardiaca negli Stati Uniti è rappresentata dalla patologia coronarica, che è responsabile di 380.000 decessi all’anno (3,4,6). Molteplici fattori, tra cui quelli relativi allo stile di vita, vengono ritenuti in grado di aumentare o diminuire il rischio di CVD. In un recente documento relativo all’andamento di questa patologia, la componente attribuibile alla popolazione è risultata del 40,6% (per quanto riguarda l’effetto dell’ipertensione sulla mortalità da CVD) e sono state osservate altre componenti sempre attribuibili alla popolazione, più basse ma sempre significative, come il fumo, una dieta inadeguata, un’ insufficiente attività fisica e i livelli anormali di glucosio nel sangue(7). Sulla base di un rapporto congiunto del 2014 tra l’American Heart Association, dei Centers for Disease Control and Prevention,  dei National Institutes of Health ed di altre agenzie governative, è stato evidenziato come la tendenza alla diminuzione dei tassi di CVD e di ictus sia dovuta ad una miglior prevenzione e ai controlli dei fattori di rischio per le CVD, come quelli relativi all’ipertensione condotti negli ultimi decenni (3,4). Altre tipologie di interventi miravano a controllare il diabete mellito, il colesterolo alto e ad organizzare dei programmi per smettere di fumare (3,4,8). Nonostante questi tentativi di successo, in molti paesi (compresi Europa e Stati Uniti) la CVD rimane la malattia che grava maggiormente sulla sanità pubblica. Diversi studi e meta-analisi condotte in precedenza, hanno esaminato la correlazione tra il consumo di latticini e le CVD e gli esiti correlati, osservando in linea generale associazioni inverse (9-13). Più di recente, Qin et al. (14) hanno condotto una meta-analisi sul consumo di latticini e la CVD, ed hanno riscontrato delle associazioni inverse statisticamente significative per quanto riguarda il consumo di latticini, le CVD e gli ictus totali, il consumo di formaggio, l’ictus e la CHD e il consumo di latticini magri e l’ictus. Tuttavia, durante le loro indagini gli autori non hanno condotto analisi dose-risposta e hanno utilizzato categorie molto ampie di variabili casearie e di esiti. Visti tutti i dati epidemiologici che si accavallano circa la correlazione tra il consumo di latticini e la CVD o gli esiti di CVD, l’obiettivo del presente studio era quello di condurre una meta-analisi completa di studi prospettici di coorte che possa aggiornare i dati epidemiologici. Gli obiettivi specifici erano i seguenti: (i) stimare le correlazioni complessive tra il consumo totale di latticini, tra quello di prodotti caseari nello specifico e le CVD, le CHD e l’ictus; (ii) condurre analisi di sottogruppo e di sensibilità utilizzando caratteristici studi descrittivi per identificare potenziali fonti di eterogeneità e per valutare i pattern di associazioni; (iii) valutare la dose-risposta utilizzando analisi di consumo categorico e spline lineari; e (iv) valutare le potenziali bias di pubblicazione. 

Metodi 

Per questa review sistematica e meta-analisi abbiamo preferito seguire le linee guida relative alle review sistematiche e alle meta analisi di PRISMA (15). La checklist di PRISMA è stata inviata al giornale come allegato a questo manoscritto. I ventisette elementi della checklist si riferivano al contenuto di una revisione sistematica e di una meta-analisi, e comprendevano il titolo, l’abstract, i metodi, i risultati, le discussioni e i finanziamenti. 

Ricerca in letteratura ed individuazione degli  studi 

Una ricerca bibliografica completa è stata condotta utilizzando PubMed per identificare studi prospettici di coorte che esaminavano il consumo di latticini e le CVD. Sono state eseguite anche ricerche bibliografiche aggiuntive con Embase. Le esposizioni che ci interessavano includevano il consumo totale di latticini, il consumo di prodotti caseari specifici (ad esempio latte, formaggio, yogurt), il Ca proveniente dai latticini (riportato come variabile analitica negli studi individuali) e il consumo di latticini a basso e ad elevato contenuto di grassi. Gli esiti che ci interessavano comprendevano la CVD, la CHD e l’ictus. Pertanto, è stata condotta una ricerca bibliografica completa fino al Marzo 2015 come termine limite. La ricerca includeva i seguenti termini: (“prodotti lattiero-caseari” [MeSH] O “Ca proveniente da latticini” O latte O yogurt O formaggio O panna O burro O latticini) E (“malattie cardiache” [MeSH] O “patologie vascolari” [MeSH] O “morte improvvisa” [MeSH] O “cardiopatia” O “ictus” O “danno cerebrovascolare” O “morte improvvisa” O “arresto cardiaco” O “malattia cardiovascolare” O “malattia coronarica” ​​O “insufficienza cardiaca” O “mortalità cardiovascolare” O “morte coronarica” ​​O CHD O CVD O “morte cardiaca” O “infarto miocardico” O angina) E (“studio randomizzato controllato” [PT] O “studi di coorte” [MeSH] O coorte O RCT O “studi randomizzati controllati”) NO (“sperimentazione animale” [MeSH] O “case report” [PT] O “studi trasversali” [MeSH] O “studi caso-controllo” [MeSH] O editoriale [PT] O lettera [PT] O “in vitro” [PT] O commento [PT] O review [PT] O “review della letteratura come topic”[MeSH]). Ulteriori ricerche in letteratura includevano lo screening di elenchi di riferimento provenienti da tutti gli studi pertinenti, da articoli di review e meta-analisi. Tutti i risultati della ricerca sono stati visionati e scelti dai due autori. Per essere incluso nella meta-analisi, uno studio pubblicato doveva soddisfare i seguenti criteri: (1) essere uno studio prospettico; (2) essere condotto su una popolazione umana adulta; (3) essere in lingua inglese; e (4) e doveva fornire stime del rischio e l’analisi della varianza sul consumo di latticini e sulle malattie cardiovascolari. Il consumo totale di latticini, di singoli prodotti caseari (ad es. yogurt o latte) e di Ca derivato da questi prodotti erano variabili di esposizione inseribili in ciascuno studio. Non abbiamo incluso studi sui modelli dietetici, come “pattern di prodotti lattiero caseari” ed esiti di CVD. Le CVD totali (fatali o non fatali), le CHD (fatali o non fatali) e gli ictus (fatali o non fatali, incluse le specifiche tipologie) sono stati inseriti come esiti. Il diagramma di flusso della ricerca in letteratura è mostrato in Fig. 1. 

Estrazione dei dati ed analisi statistiche 

Da ogni studio sono stati ricavati i seguenti dati: primo autore, anno di pubblicazione, nome della coorte, anno di valutazione della dieta, posizione geografica, dimensione del campione, anni di follow-up, caratteristiche demografiche della popolazione, metodo di valutazione della dieta, esposizione ai latticini e definizioni, CVD ed esiti correlati (comprese le definizioni dell’autore e i codici dell’International Classification of Disease (ICD)), mediana o range di consumo attraverso i quantili, rischio relativo (RR) e IC del 95% per ogni quantile di assunzione e correzioni statistiche. Se era stato pubblicato più di un articolo con la stessa popolazione di studio, i dati sono stati presi dalla pubblicazione con il follow-up più lungo. Se una coorte era presente in più di una pubblicazione, ma in ognuna di esse c’erano risultati provenienti da almeno un’unica analisi (come il Japan Collaborative Cohort Study), i dati venivano estratti da questa. Due investigatori hanno valutato indipendentemente le informazioni sullo studio individuale. Sono stati utilizzati modelli ad effetti random per calcolare la stima del rischio relativo complessivo (SRRE), l’IC al 95% e i corrispondenti P value per l’eterogeneità.  

 

Figura 1. Diagramma di flusso del processo do screening degli articoli(15). Per ulteriori informazioni, visitare il sito www.prisma-statement.org  

Meta-analisi del consumo di latticini e CVD 

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I pesi dello studio erano uguali all’inverso della varianza della stima dell’effetto di ciascuno studio secondo la metodica sviluppata da DerSimonian e Laird(16). I rischi relativi che confrontavano la più alta con la più bassa categoria di consumo sono stati sommati tra tutti gli studi al fine di ricavare le associazioni complessive. Quando erano indicati sia i RR approssimativi che i RR multivariati corretti, abbiamo ricavato una stima del rischio più completa. Sono stati creati modelli primari di meta-analisi per il consumo totale di latticini, di prodotti caseari specifici (latte, formaggio e yogurt), di latte intero e magro, per l’assunzione di Ca proveniente da latticini e per la CVD, la CHD e gli ictus totali. Abbiamo fatto uno sforzo nel non combinare insieme le diverse tipologie di latticini e abbiamo adattato le nostre classificazioni degli esiti sulla base di analoghe categorie di malattia. Per essere inclusi nelle analisi totali sull’assunzione di latticini, il loro consumo doveva essere riportato nei singoli studi come una variabile composita che rappresentava l’assunzione di latticini provenienti da tutte le fonti. Ad esempio, se i dati sul latte totale erano riportati in uno studio, questi dati dovevano essere inseriti soltanto nelle analisi relative al latte. Allo stesso modo, è stato necessario riportare la CVD totale come un insieme di tutti gli esiti di CVD piuttosto che di esiti più specifici, come potrebbe essere l’ictus. Per questo, abbiamo prodotto delle meta-analisi basate su specifici prodotti caseari, come il latte, e su esiti specifici, come la CHD o l’ictus. Sono state condotte analisi di sottogruppo e di sensibilità per valutare la variabilità mediante fattori di studio descrittivi e per identificare le potenziali fonti di eterogeneità. I modelli di sottogruppo sono stati messi a punto quando tre o più studi fornivano dati rilevanti da sottoporre a meta-analisi. Sono state condotte analisi di sensibilità per ogni studio, al fine di determinare l’influenza relativa di ciascuno di essi sul modello generale. Abbiamo utilizzato due diversi approcci per stimare qualsiasi eventuale modello dose-risposta. Innanzitutto, abbiamo creato modelli di meta-analisi basati su categorie stratificate di consumo di latticini. Ciò comportava l’estrazione di tutti i dati relativi al rischio relativo e all’IC 95% provenienti da tutte le categorie di assunzione e da tutti gli studi prospettici di coorte. Quindi, i RR sono stati combinati e meta-analizzati in base alla loro categoria di assunzione. Utilizzando questo approccio, non sono state formulate ipotesi per quanto concerne la linearità e questo metodo consentiva di valutare il rischio in base ai diversi livelli di consumo di latticini. Tuttavia, questo metodo non tiene conto delle correlazioni tra gli studi sui consumi. Pertanto, nel nostro secondo approccio dose-risposta, abbiamo condotto analisi sui trend lineari che tenevano in conto la correlazione dei consumi tra gli studi. Più nello specifico, quando erano disponibili gli eventi e il numero di persone-anni per categoria di consumo di latticini, o quando potevano essere estrapolati utilizzando i  metodi descritti da Aune(17), erano impiegati come input nel modello ad effetti fissi a due stadi descritto da Greenland e Longnecker(18) utilizzando il comando Stata per la stima dei minimi quadrati generalizzati (GLST)(19,20)  al fine di stimare un rapporto di rischio complessivo per dose consumata di latticini. Le spline lineari sono state utilizzate per determinare gli effetti della dose, i nodi sono stati posizionati sugli stessi cut-off per ciascuna categoria di prodotti lattiero-caseari descritta in questo manoscritto. I test di linearità sono stati condotti per determinare se le spline migliorassero l’adeguatezza del coefficiente di determinazione GLST. Una limitazione di questa metodica è che, per l’inserimento nell’analisi, viene richiesto il numero dei casi e delle persone-anni per ogni categoria di consumo e non tutti gli studi riportavano queste informazioni. Di conseguenza, sono stati inclusi più punti di rilevamento nelle analisi stratificate riguardanti il consumo, sebbene le analisi GLST siano in grado di spiegare la covarianza all’interno dello studio. Inoltre, abbiamo eseguito analisi GLST con spline cubiche ristrette; tuttavia, questi modelli non avevano prestazioni migliori dei modelli GLST lineari. Pertanto, abbiamo riportato i risultati ottenuti con le spline lineari. La maggior parte degli studi riportava i risultati in termini di porzioni al giorno per quanto riguardava il consumo totale di latticini, di latte e di formaggio, anche se altri studi riportavano risultati basati su grammi/giorno. Pertanto, in questi casi, abbiamo uniformato le unità di misura convertendo i gr/giorno in porzioni. Per fare ciò, abbiamo esaminato la distribuzione del consumo nei singoli studi e anche l’United States Departement of Agriculture National Nutrient Database(21). Una porzione singola di latte era costituita da 244 gr, e una porzione di formaggio da 35 gr. Non siamo stati in grado di convertire il consumo totale di latticini in porzioni specifiche perché questo consumo comprende prodotti molto diversi tra loro (ad esempio formaggio, latte, yogurt) con conseguenti unità di misura diverse. Alcuni studi hanno riportato dati sul consumo di latticini e su CVD/CHD /ictus per deviazione standard della media in gr/giorno o per incremento di unità nel punteggio del componente(22-24); quindi, i dati di questi studi sono stati utilizzati soltanto nelle nostre analisi dose-risposta. L’eterogeneità statistica è stata valutata utilizzando il test Q di Cochran e l’I2, che indica la percentuale di variazione attribuibile all’eterogeneità tra gli studi(25). La presenza di bias di pubblicazione è stata valutata esaminando un funnel plot che misurava l’errore standard in funzione della dimensione dell’effetto, nonché utilizzando il metodo di regressione di Egger e il metodo di Duval e Tweedie (26). Abbiamo generato forest plot per i modelli consumo totale di latticini e CVD, CHD e ictus. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando i software Comprehensive Meta-Analysis (versione 3.3.070, Biostat) e Stata (versione 14). 

Risultati 

In totale nella meta-analisi sono stati inclusi trentuno studi prospettici di coorte (Tabella 1)(22-24,27-54). Gli studi sono stati pubblicati tra il 1996 e il 2015, con periodi di valutazione della dieta di base che andavano dal 1965 al 2001. Negli studi sono stati analizzati oltre un milione di partecipanti per quanto riguardava le CVD e gli esiti ad essa correlati. Nella maggior parte degli studi sono stati forniti i codici ICD per gli esiti di CVD. Per la CVD, sono stati riportati i codici ICD-9 390-459 e i codici ICD-10 100-199; per le CHD sono stati riportati i codici ICD-9 400-414, 427.5, 429.2, 798.1, 798.2, 798.9 e ICD-10 120-125; e per l’ictus sono stati riportati i codici ICD-9 430-439 e i codici ICD-10 160-169. La durata del periodo di follow-up andava dai 5 ai 26 anni, con la maggior parte degli studi che eseguivano sui partecipanti follow-up della durata di 10-20 anni. Gli studi sono stati condotti in diversi paesi, compresi gli Stati Uniti, l’Europa, i Paesi Scandinavi, l’Australia e il Giappone. Le informazioni sul consumo di latticini sono state accertate tramite FFQ e, mentre alcuni studi riportavano i dati dei risultati relativi al consumo totale di latticini, altri riportavano dati solo per specifici prodotti, come latte o per specifiche componenti, come il Ca contenuto in esso. Abbiamo fatto un certo sforzo per rendere i nostri modelli analitici i più omogenei possibile in termini di esposizione al latte e di esiti di CVD. Pertanto, se una variabile specifica dello studio è stata registrata come “latte totale”, i dati dei risultati su questa variabile non venivano inclusi nella meta-analisi della variabile definita come “consumo totale di latticini”. I valori medi delle porzioni giornaliere di latticini oscillavano tra 0.1 e 9.3 per il consumo totale di latticini, tra 0.3 e 3.5 per il latte e tra 0.3 e 6.0 per il formaggio. Tuttavia, la maggior parte delle categorie di consumo si aggirava dalle 1 alle 3 porzioni/giorno per il consumo totale di latticini e tra le 1 e le 2 porzioni/giorno per il latte e il formaggio. 

Tabella 1. Caratteristiche descrittive degli studi prospettici di coorte sul consumo di latticini e la CVD 

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Tabella 1. Continua

 

Tabella 1. Continua 

PA, attività fisica; SBP, pressione sistolica; HPFS, Health Professionals Follow-up Study; fam hx, storia familiare; MI, infarto miocardico; HTN, ipertensione; NHS, Nurses’ Health Study; MVI, multivitaminica; IWHS, Iowa Women’s Health Study; T2D,diabete Tipo2; EPIC-NL, Early Post-Menopausal Intervention Cohort Study; NLCS, Netherlands Cohort Study; ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities Study; DBP, pressione diastolica; F, femmina; M, maschio; ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention; SMC, Swedish Mammography Cohort; CVDFACTS, CVD risk FACtor Two-township Study; BMES, Blue Mountain Eye Study; ATTICA Study, studio condotto in Attica , una provincial della Grecia; LSS, Life Span Study; MDC, Swedish Malmo Diet and Cancer Cohort; JACC, Japan Collaborative Cohort Study for the Evaluation of Cancer Risk; JPHC, Japan Public Health Center.

Risultati delle meta analisi 

I risultati delle meta analisi sono riassunti nella tabella 2.  

Consumo totale di latticini

Solo quattro studi di coorte riportavano la variabile composita “consumo totale di latticini” con dati specifici sui risultati sulla variabile composita “CVD totale”(32,39,44,51). La meta-analisi di questi studi riportava un SRRE di 0.88 (95% IC 0.75, 1.04) con moderata eterogeneità (PH = 0.076, I2 = 52.7) (Fig. 2). Non c’erano prove statistiche di bias di pubblicazione in questo modello (P = 0.39).  L’SRRE basato sulla meta-analisi di sette studi riguardanti il consumo totale di latticini e sulle CHD totali era 0.91 (95% IC 0.80,1.04) (Fig. 3)(30,33,36,39,44, 48,50), con un’eterogeneità significativa (PH = 0.038, I2 = 52.8) che è stata spiegata, in parte, dai fattori di studio descrittivi. L’analisi di sottogruppo dei tre studi statunitensi non ha mostrato alcuna associazione tra il consumo totale di latticini e il rischio totale di CHD (SRRE = 0.99, IC 95% 0.92, 1.07)(30,33,36). I restanti quattro studi sono stati tutti condotti su partecipanti provenienti da diversi paesi. Quattro studi hanno valutato il consumo totale di latticini e il rischio di CHD tra le donne, ottenendo un SRRE di 0.86 (95% IC 0.71, 1.05)(30,33,39,48). Solo uno studio riportava dati su risultati specifici per gli uomini. Le meta-analisi degli studi con un follow-up della durata di 15 anni o meno, riportava un SRRE statisticamente significativo di 0.81 (95% IC 0.71, 0.93) con scarsa eterogeneità (PH = 0.549, I2 = 0.0)(33,44,48,50), ma durante l’analisi di studi con più di 15 anni di follow-up, non è stata riscontrata alcuna associazione (SRRE = 1.00)(30,36,39). C’era una variabilità modesta tra il consumo di latticini ad elevato contenuto di grassi (SRRE = 1.05, IC 95% 0.93, 1.19) e quello di latticini a basso contenuto di grassi (SRRE = 0.90; IC 95% 0.82, 0.98) per quanto riguardava il rischio di malattia coronarica(30,36,44,50). Abbiamo stratificato il consumo totale di latticini in tre categorie di assunzione, ma non c’erano pattern di associazione basati sui livelli di consumo, con un SRRE di 0.88, 0.93 e 0.86, in base al numero di porzioni calcolate, rispettivamente, in < 1.5, tra 1.5 e 3 e > 3. Inoltre, la procedura GLST non ha mostrato un pattern lineare dose-risposta (RR per dose = 1.00, 95% IC 0.98, 1.01) e l’utilizzo di spline lineari non ha fornito prove dell’esistenza di un modello dose-risposta non lineare (χ2 P vlue= 0.11). Non è stata trovata alcuna prova dell’esistenza di bias di pubblicazione nel modello sul consumo totale di latticini e la CHD (P = 0.41). Il consumo totale di latticini è stato inversamente associato, in maniera  significativa, con l’ictus totale (SRRE = 0.91, IC 95% 0.83, 0.999) con eterogeneità moderata (PH = 0.072; I2 = 44.5) (Fig. 4)(31,39-41,43,44,49). L’eterogeneità è stata spiegata, in parte, attraverso alcune caratteristiche dello studio, come la durata del follow-up, il contenuto in grassi e la dose. Le meta-analisi degli studi che sottoponevano i partecipanti ad un follow-up della durata di più di 15 anni, hanno evidenziato un SRRE di 0.88 (95% IC 0.82, 0.95; PH = 0.42, I2 = 0.0). L’aggiunta dello studio di Louie e al.(44) a questo modello (il follow-up medio in questo studio era di 15 anni) non ha modificato l’SRRE, ma ha reso il modello più omogeneo (PH = 0.614, I2 = 0.0). Sia il consumo di latticini magri (SRRE = 0 · 90; IC 95% 0,83, 0,96) sia quello di latticini ad elevato contenuto di grassi (SRRE = 0,91, IC 95% 0,84, 0,99) è stato inversamente e significativamente correlato con la comparsa di ictus, senza eterogeneità in entrambi i modelli. Meno di 1.5 porzioni e 1.5 o più porzioni di consumo totale di latticini, sono state associate in maniera inversa e statisticamente significativa con l’ictus totale. Non siamo stati in grado di condurre analisi GLST a causa della mancanza, negli articoli, di informazioni sui consumi, sulla stratificazione dei casi e sul numero di persone-anno. 

Latte

L’associazione complessiva tra il consumo totale di latte e la CVD totale è stata di 0.94 (IC 95% 0.86, 1.03, PH = 0.167, I2 = 38.1), ma si basava solo su quattro studi(32, 46,51,54). Nell’insieme, il consumo di latte non era associato alla CHD, e le associazioni complessive osservate erano leggermente al di sopra e al di sotto del valore nullo riscontrato nelle analisi di sottogruppo condotte per paese, sesso, durata del follow-up e dose. Le meta-analisi sul latte totale e sull’ictus totale hanno evidenziato un’associazione complessiva non statisticamente significativa di 0.90 (95% IC 0.79, 1.02) con eterogeneità significativa (PH < 0.001, I2 = 79.6). Lo studio di Larsson ed al.(40) sembrava essere un’eccezione. L’eliminazione di questo studio dall’analisi di sensibilità, ha prodotto un SRRE di 0.85 (IC 95% 0.89, 0.92) e ha reso il modello più omogeneo (PH = 0.163, I2 = 34.7). Il modello per il latte totale e per l’ictus totale nei partecipanti allo studio sottoposti  ad oltre 15 anni di follow-up era omogeneo (PH = 0.780, I2 = 0.0), sebbene l’SRRE fosse simile e nella direzione inversa. Nelle nostre analisi di consumo per categoria non è stata evidenziata alcuna correlazione dose-risposta tra il consumo totale di latte e l’ictus totale. Inoltre, testando la dose-risposta con la procedura GLST, non è stato evidenziato alcun pattern dose-risposta (RR per porzione = 1.0; IC 95% 0.98, 1.02), e non ci sono prove che l’utilizzo di spline lineari abbia migliorato significativamente il coefficiente di determinazione (χ2  P value = 0.85). 

Formaggio

Il consumo di formaggio era inversamente associato e in maniera non statisticamente significativa con la CVD totale (SRRE = 0.99, IC 95% 0.87, 1.01, PH = 0.317,  I2 = 13.0), ma solo tre studi riportavano dati sui risultati di questa correlazione(23,47,51). Il consumo di formaggio è stato associato ad un SRRE inverso e statisticamente significativo di 0.82 (IC 95% 0.72, 0.93) con eterogeneità minima (PH = 0.639, I2 = 0.0) per il rischio totale di CHD(29, 35,47,48,50). I modelli analitici basati sulle categorie di consumo erano tutti omogenei, e le analisi basate su porzioni uguali a 0-0.5 e su porzioni > 0.5-1.5 non erano statisticamente significative, mentre porzioni di formaggio > 1.5 erano associate ad un SRRE inverso e statisticamente significativo del valore di 0.86 (95% IC 0.79, 0.94). Inoltre, le analisi condotte utilizzando GLST hanno evidenziato una diminuzione, sebbene non statisticamente significativa,  del 2% (RR per porzione = 0.98; IC 95% 0.95, 1.01) dell’RR di CHD per ogni incremento di porzione di formaggio consumata, dopo aver preso in considerazione la covarianza. Tuttavia, l’utilizzo di spline lineari non ha migliorato in maniera significativa il coefficiente di determinazione GLST (χ2 P value = 0.67). Come per la CHD, il consumo di formaggio era inversamente associato in modo statisticamente significativo con l’ictus totale (SRRE = 0.87, IC 95% 0.77, 0.99, PH = 0.098, I2 = 33.5)(35,40, 41,47). Sebbene un consistente pattern di risposte riguardanti il consumo non fosse chiaro, sono state comunque individuate associazioni inverse statisticamente significative tra porzioni di formaggio > 0.5-1.5 e > 1.5 e ictus totale. Le analisi GLST non confermavano un pattern di associazione significativo basato su analisi lineari (RR per porzione = 0.99; IC 95% 0.97, 1.01) o sull’utilizzo di spline lineari (χ2 P value = 0.485). 

Yogurt

Il consumo di yogurt non era associato significativamente a CVD o CHD. Sono necessari ulteriori studi per valutare l’esistenza di un’eventuale correlazione tra il consumo di yogurt, la CVD e gli esiti di CVD. 

Calcio derivato dai latticini

Il Ca proveniente dai latticini (come variabile riportata negli studi individuali) non era significativamente associato con la CHD totale (SRRE = 0.94; 95% IC 0.82, 1.08)(28,42,52,53), ma era associato ad un SRRE inverso e statisticamente significativo per l’ictus totale (SRRE = 0.69; IC 95% 0.60, 0.81, PH = 0.274, I2 = 21.2)(27,37,42,52 53). È stato osservato un pattern non lineare di associazioni inverse per l’ictus totale basato su quantità di Ca proveniente dai latticini di 0-100 mg, 100-300 mg e > 300 mg. Non siamo stati in grado di completare un’analisi GLST sul Ca contenuto nei latticini a causa della mancanza di informazioni sul consumo, sulla stratificazione dei casi e sulle persone-anno. 

Tabella 2. Stime del rischio relativo complessivo (SRRE) per quanto riguarda il consumo di latticini e CVD, CHD ed ictus (alta vs. bassa esposizione, salvo diversa indicazione) ( SRRE ed intervallo di confidenza 95%; P value per l’eterogeneità (PH) e I2) 

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Tabella 2. Continua

Discussione 

A causa del peso significativo della CVD sulla sanità pubblica, è molto importante l’identificazione di eventuali fattori modificabili che possano andare a ridurre il rischio di comparsa di questa patologia. Pertanto, abbiamo condotto una meta-analisi completa per stimare le correlazioni esistenti tra il consumo di latticini e la CVD, la CHD e l’ictus utilizzando tutti i dati disponibili ottenuti da studi prospettici di coorte. Sebbene basate su dati provenienti da studi osservazionali, le nostre analisi indicano che il consumo di latticini può essere inversamente associato a CVD, CHD e ictus, sulla base della comparazione dei quantili estremi. Nel complesso, la maggior parte delle correlazioni riassuntive era < 1.0, con molte associazioni inverse statisticamente significative. Sebbene le correlazioni complessive non fossero particolarmente forti (come accade comunemente negli studi epidemiologici nutrizionali), molte analisi hanno evidenziato diminuzioni del 5-15% in termini di rischio di CVD, CHD ed ictus. Sulla base dei dati dell’USDA, l’americano medio consuma circa 1.85 porzioni di prodotti caseari/die, con gli uomini e le donne sopra ai 20 anni di età che consumano, rispettivamente, 1.95 e 1.50 porzioni(55). Attualmente, tuttavia, l’USDA raccomanda l’equivalente di tre tazze di latticini al giorno, ponendo particolare attenzione sul latte magro (o a basso contenuto di grassi), sullo yogurt e sul formaggio. Non abbiamo osservato chiare correlazioni inverse monotone basate sull’aumento del consumo di latticini e sugli esiti CVD, ma la maggior parte delle nostre analisi sui consumi stratificati mostra che fino a tre (o più) porzioni di latticini totali potrebbero essere inversamente associate a CHD e rischio di ictus. Allo stesso modo, anche il consumo di formaggio è stato inversamente associato a CHD e al rischio di ictus a tutti i livelli di consumo, con un SRRE statisticamente significativo per porzioni > 1.5. Al contrario, non erano evidenti chiari o coerenti pattern di associazioni inverse basati sulla frequenza del consumo di latte, il che era in parte dovuto ad una maggior inflessione dei dati nei singoli studi. Le nostre analisi GLST e le spline lineari non hanno generato trend dose-risposta inversi e significativi sulla base dell’aumento della frequenza di consumo dei latticini. Tali analisi richiedono che gli studi riportino anche il numero di casi e di persone-anno per ogni stratificazione di consumo utilizzando un modello di rischio proporzionale. Pertanto, le nostre analisi GLST includevano molti meno studi basati su report limitati se confrontate con quelle di consumo stratificato. Tuttavia, il modello GLST teneva conto della covarianza tra gli studi. Sono necessari ulteriori studi, con report di dati più completi per ogni stratificazione di consumo di latticini, per poter esaminare in maniera più completa i potenziali pattern dose-risposta. I nostri risultati sono in linea con le meta-analisi pubblicate in precedenza sul consumo di latticini, la CVD, la CHD e l’ictus. La meta-analisi pubblicata più recentemente e condotta su studi prospettici di coorte riguardanti il consumo di latticini e la CVD, riportava un RR complessivo di 0.188 (IC 95% 0.81, 0.96) per quanto riguarda il consumo di latticini e il rischio complessivo di CVD(14), nonché un’associazione inversa statisticamente significativa per l’ictus (RR = 0.87; IC 95% 0.77, 0.99). Tuttavia, durante le loro analisi gli autori non hanno eseguito analisi dose-risposta e hanno utilizzato categorie più ampie di variabili relative ai prodotti lattiero-caseari e agli esiti. Poiché sono state utilizzate queste variabili di categoria più ampie (ad esempio il latte è stato incluso nella categoria consumo totale di latticini), i loro modelli analitici comprendevano un maggiore numero di studi. Al contrario, le nostre analisi erano rigorosamente specifiche per quanto riguarda la tipologia di variabile in quanto non abbiamo riunito le diverse categorie di prodotti lattiero-caseari, a meno che in uno studio non venisse riportata una variabile composita di prodotti caseari. Nonostante queste differenze metodologiche, i nostri risultati complessivi erano relativamente coerenti. Il consumo di latticini può avere un ruolo benefico nella riduzione del rischio di CVD attraverso diversi potenziali meccanismi. I latticini sono una fonte ricca di (i) minerali, come Ca, K e Mg; di (ii) vitamine, come riboflavina e vitamina B12; e di (iii) proteine, come quelle del siero e la caseina (56). Singolarmente, tutti insieme o interagendo tra di loro, questi nutrienti possono avere un effetto benefico sulla CVD. Il potenziale ruolo del consumo e dell’integrazione di Ca sul rischio di CVD, è un argomento molto controverso; alcuni studi suggeriscono un aumento del rischio mentre altri studi indicano un’assenza o una riduzione del rischio(57-59). Tuttavia, la fonte da cui deriva il Ca può essere molto importante. Sebbene l’evidenza epidemiologica sembri sostenere il ruolo benefico del consumo di latticini sulle CVD e su altri esiti di patologie croniche, alcuni ricercatori suggeriscono che il consumo di prodotti lattiero-caseari, fonte di SFA (acidi grassi saturi), possa contribuire ad un aumento delle malattie cardiache. Prove sperimentali provenienti da studi sull’uomo, hanno dimostrato come un elevato apporto di SFA aumenti i livelli plasmatici di colesterolo LDL(60,61), sebbene latte e latticini siano stati associati anche ad un aumento del colesterolo HDL e ad una diminuzione della pressione arteriosa(11,61-64). In effetti, il potenziale ruolo di diete ad elevato contenuto di SFA sul rischio di CVD non è stato ancora chiarito ed è molto controverso, sebbene prove scientifiche recenti suggeriscono come il ruolo degli SFA sul rischio di comparsa di CVD potrebbe non essere così importante. Il rischio potrebbe dipendere dal cambiamento degli SFA, che si verifica quando vengono consumate differenti categorie di alimenti che a loro volta possono influenzare questo rischio in maniera variabile(56,65-68). In una meta-analisi di studi prospettici di coorte, basandoci sul confronto dei quintili estremi, l’assunzione di SFA non era associata ad un aumento del rischio di CHD (RR = 1.07; IC 95% 0.96, 1.19), di ictus (RR = 0.81; IC 95 % 0.62, 1.05) o di CVD (RR = 1.00; IC 95% 0.99, 1.11) (68). Sebbene i nostri modelli analitici fossero armonizzati in base alle esposizioni simili e alle classificazioni di risultati simili, i dati utilizzati in questa meta-analisi sono stati generati a partire da studi osservazionali. Pertanto, la validità della meta-analisi non è immune ad alcune limitazioni, in particolare durante gli studi di epidemiologia nutrizionale, nei quali le bias d’informazione sono la principale preoccupazione. Nel tentativo di comprendere meglio l’esistenza di qualsiasi potenziale correlazione tra i prodotti lattiero-caseari, la CVD, la CHD e l’ictus, abbiamo condotto una serie di meta-analisi uniche per discernere queste eventuali associazioni. Visto che la maggior parte delle analisi ha prodotto delle associazioni inverse, potrebbe essere possibile che coloro i quali consumano prodotti lattiero-caseari, in particolare latticini a basso contenuto di grassi, abbiano anche altre abitudini alimentari corrette e conducano uno stile di vita più sano. Tuttavia, le nostre analisi sul consumo di latte intero e sul formaggio non sono risultate correlate ad associazioni positive per la comparsa di CVD. Anzi, per queste variabili alimentari sono state messe in evidenza, generalmente, delle associazioni inverse. Inoltre, la maggior parte degli studi osservazionali inclusi in questa analisi sono stati corretti per fattori relativi alla dieta e allo stile di vita, tra cui lo svolgimento di attività fisica, lo stile di vita sedentario e l’ipertensione. 

Figura 2. Meta-analisi del consumo totale di latticini e CVD totale (analisi del consumo alto vs. basso). SRRE, rischio relativo complessivo stimato. Gli studi individuali sono necessari per poter riportare una variabile composita latticini totali e una variabile composita CVD totale. F, femmine; M, maschi

Figura 3. Meta-analisi del consumo totale di latticini e CHD totale (analisi del consumo alto vs. basso). SRRE, rischio relativo complessivo stimato. Gli studi individuali sono necessari per poter riportare una variabile composita latticini totali e una variabile composita CHD totale. F, femmine; M, maschi. 

Figura 4. Meta-analisi del consumo totale di latticini e di ictus totale (analisi del consumo alto vs. basso). SRRE, rischio relativo complessivo stimato. Gli studi individuali sono necessari per poter riportare una variabile composita latticini totali e una variabile composita ictus totale. F, femmine; M, maschi. 

Conclusioni 

In futuro, gli studi prospettici sul consumo di latticini e sulla comparsa di CVD dovrebbero concentrarsi sull’individuazione degli effetti singoli di specifiche categorie di prodotti lattiero-caseari su specifici esiti di CVD, indicando al contempo e in maniera chiara i livelli di consumo per stratificazione. Inoltre, riportare il RR in base ai diversi livelli di correzione statistica, potrebbe ulteriormente chiarire i potenziali e più importanti fattori confondenti relativi alla correlazione tra consumo di latticini e CVD; questo potrebbe aiutare i ricercatori a stimare in maniera più accurata gli effetti indipendenti del consumo dei differenti latticini. Questa meta-analisi serve ad aggiornare e ad ampliare il corpo della letteratura esistente su questo argomento. I suoi risultati hanno dimostrato che il consumo di latticini (alto vs. basso) può essere associato ad una diminuzione del rischio di CVD, CHD e ictus sebbene, in base alle prove esistenti, non sia molto chiara l’esistenza di una correlazione dose-risposta. Sono necessari ulteriori studi che utilizzino il consumo di latticini come variabile continua per riuscire a comprendere meglio ogni possibile pattern dose-risposta. Mano a mano che gli studi futuri verranno pubblicati, sarà possibile ottenere nuove meta-analisi per perfezionare la nostra conoscenza circa la correlazione esistente tra il consumo di latticini e le CVD. 

Ringraziamenti 

Questa ricerca è stata sostenuta dal Dairy Research Institute (DRI). I seguenti autori hanno contribuito a questo articolo nei seguenti modi. 

D. A. ha messo a punto il protocollo analitico, ha condotto le analisi ed era lo scrittore principale. A. J. V. ha condotto le analisi dose-risposta, creato le figure e rivisto il contenuto del manoscritto. L. C. B., P. E. M., S. R. I. e M. M. hanno esaminato il contenuto del manoscritto, fornito il feedback editoriale, condotto la ricerca bibliografica, aiutato con l’estrazione dei dati e la creazione di tabelle e figure. H. W. e A. D. hanno esaminato il contenuto del manoscritto e fornito l’aiuto statistico. S. S. C. e J. P. F. hanno esaminato il contenuto del manoscritto e fornito un feedback editoriale. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Il DRI non ha influito sulla selezione dei dati, sull’interpretazione o sulla decisione relativa a come o cosa pubblicare.

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Abbreviazioni: GLST, stimatore dei minimi quadrati generalizzati; ICD, International Classification of Disease; RR, rischio relativo, SRRE, stima del rischio relativo
complessivo.
* Autore corrispondente: D. D. Alexander, e-mail dalexander@epidstat.com

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