Effetti benefici degli anticorpi del latte bovino per la salute

//Effetti benefici degli anticorpi del latte bovino per la salute

Effetti benefici degli anticorpi del latte bovino per la salute

Hannu Korhonen1*, P. Marnila1 and H. S. Gill2 
1Agricultural Research Centre of Finland, Food Research, FIN-31600 Jokioinen, Finlandia 
2Milk and Health Research Centre, Massey University and New Zealand Dairy Research Institute, Private Bag 11 222, 
Palmerston North, Nuova Zelanda

Le immunoglobuline del colostro bovino forniscono la principale protezione antimicrobica contro le infezioni batteriche e conferiscono un’immunità passiva al vitello appena nato fino a che non matura il suo sistema immunitario. La concentrazione colostrale di anticorpi specifici contro determinati agenti patogeni può essere aumentata immunizzando le vacche con questi stessi patogeni o con i loro antigeni. I prodotti a base di latte immunizzato sono preparati così con colostro iperimmune o arricchito con anticorpi provenienti da esso. Queste preparazioni possono essere utilizzate per offrire una protezione specifica ed efficace contro diverse malattie enteriche dei vitelli e dei suini. Gli integratori contenenti immunoglobuline colostrali progettati per gli animali da allevamento sono disponibili in commercio in molti paesi. Inoltre, sono stati lanciati sul mercato alcuni prodotti a base di latte immunizzato contenenti anticorpi specifici contro alcuni agenti patogeni.

Attualmente sono in corso degli studi clinici per valutare l’efficacia del latte immunizzato nella prevenzione e nel trattamento di varie infezioni umane, incluse quelle causate da batteri resistenti agli antibiotici. I prodotti  a base di latte immunizzato con colostro bovino si sono dimostrati efficaci nella profilassi contro varie malattie infettive nell’uomo. Si sono raggiunti ottimi risultati con prodotti messi a punto contro Rotavirus, Shigella flexneri, Escherichia coli, Clostridium difficile, Streptococcus mutans, Cryptosporidium parvum ed Helicobacter pylori. Alcuni tentativi di successo sono stati fatti utilizzando il latte immunizzato per bilanciare la flora microbica gastrointestinale. I prodotti lattiero caseari immunizzati sono esempi promettenti di cibi funzionali o nutraceutici in grado di favorire una buona salute. Questa recensione riassume i recenti progressi nello sviluppo di questi prodotti e valuta il loro potenziale utilizzo come integratori nell’alimentazione di base e nella nutrizione clinica. 

Parole chiave: Latte immune; Colostro; Immunoglobuline; Immunizzazione passiva

INTRODUZIONE 

Le malattie diarroiche rappresentano continuamente una grave minaccia per la salute umana su scala globale. Fattori come la malnutrizione e l’immunodepressione causata dall’HIV hanno esacerbato l’incidenza di infezioni gastrointestinali acute e croniche e l’aumento del flusso globale ha fatto si che nuovi ceppi emergenti di patogeni enterici si diffondessero rapidamente e diventassero stabili in altri continenti. Attualmente, i metodi profilattici o interventistici (vaccinazione o chemioterapia) risultano spesso inefficaci nel controllare la malattia e/o nell’eliminare l’infezione, e c’è un profondo timore visto l’aumento di ceppi resistenti agli antibiotici dovuto ad un loro uso eccessivo. Anche nei casi in cui i metodi risultino efficaci, spesso il tipo di trattamento è economicamente e logisticamente impossibile da somministrare, in particolar modo nei Paesi in via di sviluppo. C’è la reale necessità di sviluppare nuovi metodi per combattere le infezioni gastrointestinali (GI), i cui principali criteri dovrebbero essere efficacia, disponibilità, facilità di somministrazione e sicurezza.

L’adozione di molecole per la difesa del sistema immunitario provenienti da un animale immunizzato potrebbe essere una strategia efficace in questa lotta. Da tempo è stato riconosciuto che il latte materno può offrire una protezione passiva al neonato contro i patogeni enterici, soprattutto attraverso il trasferimento di immunoglobuline (e fattori associati ad esse) dalla madre al figlio. Il concetto storico di “latte immunizzato”, cioè il trasferimento dell’immunità passiva attraverso anticorpi presenti nel latte, risale agli anni ‘50 (Campbell & Petersen, 1963; Lascelles, 1963). Tuttavia, i meccanismi sottostanti l’immunità passiva sono stati identificati solamente nei primi anni ‘60, quando è stata chiarita la struttura chimica dell’immunoglobulina (Igs). In particolar modo negli anni ‘70, l’identificazione del sistema immunitario di tipo mucosale o secretorio ha fornito una nuova visione del ruolo degli anticorpi secretori nella prevenzione o nel trattamento delle infezioni enteriche dei mammiferi (Lamm et al., 1978).

Lo sviluppo di anticorpi omologhi (di origine umana) per un trattamento efficace dei patogeni enterici ha ricevuto successivamente una notevole attenzione commerciale rispetto all’utilizzo di anticorpi del latte di specie eterologhe, in particolare dei ruminanti. Dagli anni ottanta, un numero crescente di studi ha dimostrato che i preparati a base di latte immunizzato, costituiti da anticorpi bovini derivati dal latte o colostro di vacche vaccinate, possono essere efficaci nella prevenzione o nel trattamento delle malattie umane e animali causate da microbi enteropatogeni (per revisioni vedi Reddy et al 1988, Goldman, 1989, Boesman-Finkelstein & Finkelstein, 1991, Facon et al 1993, Hammarström et al 1994, Ruiz, 1994, Bogstedt et al 1996, Davidson, 1996, Korhonen, 1998, Weiner Et al., 1999). L’efficacia dei prodotti lattiero-caseari immunizzati bovini si basa principalmente sull’attività antimicrobica che hanno gli anticorpi specifici e alcuni fattori del complemento presenti nel preparato. Questo capitolo esamina lo stato attuale dell’avanguardia nello sviluppo di preparati contenenti latte bovino immunizzato e la loro efficacia osservata negli studi clinici. 

Sviluppo di preparazioni contenenti anticorpi 

I progressi compiuti nella comprensione dei meccanismi sottostanti l’immunità hanno provocato un rinnovato interesse per lo sviluppo di preparati immunizzati per la prevenzione o il trattamento delle infezioni microbiche negli esseri umani e negli animali domestici. Inoltre, il rapido sviluppo delle moderne tecnologie di frazionamento, basate sulla separazione mediante membrane e sulla cromatografia, ha permesso l’isolamento su vasta scala di Igs dal colostro e dal latte bovino (Kothe et al., 1987; Abraham, 1988; Stott & Lucas, 1989; Korhonen et al 1998). Fondamentalmente, gli approcci per lo sviluppo di preparazioni a base di Ig comprendono la concentrazione o l’isolamento di Igs che si verificano naturalmente nel colostro o nel latte, o la iperimmunizzazione di vacche gravide durante il periodo di “asciutta” con antigeni provenienti dai patogeni stessi, al fine di aumentare la quantità di anticorpi specifici nel colostro e nel latte. L’iperimmunizzazione delle bovine, con antigeni microbici specifici, è un metodo in grado di indurre l’aumento della quantità di anticorpi specifici nelle secrezioni mammarie.

L’approccio più comune, descritto in molti articoli scientifici e in brevetti è, nelle bovine, la ripetuta inoculazione per via sistemica di un immunogeno al termine del periodo di lattazione e durante il periodo di asciutta (Korhonen et al., 1977; Saif et al., 1984; Linggood Et al 1990, Beck, 1990, Stolle, 1990). Inoltre, è stata anche sperimentata l’immunizzazione attraverso la somministrazione dell’immunogeno direttamente nella ghiandola mammaria o per via orale a bovine gravide o in lattazione, ma con moderato successo (Korhonen, 1973; Korhonen et al., 1977). Titoli anticorpali elevati nel sangue e nel colostro sono stati ottenuti utilizzando una combinazione di inoculazioni intramuscolari e intramammarie (Schaller et al., 1992). Nella maggior parte dei casi, la risposta anticorpale dipende dalla natura del materiale adiuvante utilizzato nel vaccino.

In studi sperimentali è stato riscontrato che l’adiuvante completo o incompleto di Freund ha indotto una più forte risposta immunitaria di tipo umorale (basata sulla produzione di anticorpi) (Schaller et al., 1992; Korhonen et al., 1994), ma il suo utilizzo commerciale è limitato a causa delle preoccupazioni legate ai possibili effetti collaterali che possiede. Nella maggior parte dei casi, ciò ha portato all’impiego di adiuvanti a base del più “sicuro” idrossido di alluminio per l’immunizzazione degli animali d’allevamento. Secondo la nostra esperienza, quello che è molto importante è lo stato di salute della bovina. C’è ancora bisogno di indagare le ulteriori possibilità di ottimizzazione del protocollo di immunizzazione, per avere la massima resa e una produzione sicura di anticorpi specifici nelle secrezioni lattee, con uno stress fisiologico minimo per gli animali immunizzati. 

Efficacia delle preparazioni contenenti anticorpi 

L’efficacia degli anticorpi bovini o umani somministrati per via orale è stata documentata in numerosi studi che coinvolgevano modelli animali sperimentali, nonché in studi clinici umani (per le considerazioni vedi Levine, 1991, Facon et al 1993, Hammarström et al 1994, Ruiz, 1994, Bogstedt Et al., 1996; Davidson, 1996; Weiner et al., 1999). Alcuni studi hanno fornito prove degli effetti protettivi e terapeutici del siero di latte arricchito con Igs o del colostro ottenuto da bovini non immunizzati nei confronti di malattie diarroiche neonatali aspecifiche degli animali d’allevamento (Zaremba et al 1993, Nousiainen et al. Umani (Fernandez et al, 1973; Lodinova-Zadnikova et al 1987; Stephan et al., 1990). Negli studi effettuati su modelli animali, l’efficacia dell’integrazione con le Ig è risultata variabile (Mee & Mehra, 1995). Negli esseri umani, sono stati riportati risultati promettenti nel trattamento dei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che hanno ricevuto per 10 giorni 10 g/d di normale concentrato colostrale di Ig bovine (Stephan et al., 1990). Rump et al. (1992) hanno utilizzato una preparazione e un dosaggio simile nei pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) che soffrivano di diarrea cronica e hanno riportato significativi benefici clinici senza effetti collaterali per tutta la durata della terapia. 

Infezioni negli animali d’allevamento 

Esistono molte prove che i concentrati a base di Ig, Igs purificate derivate da colostro o da latte provenienti da vacche iperimmunizzate, sono in grado di proteggere i vitelli dal rotavirus (Saif & Smith, 1983; Castrucci et al., 1988; Tsunemitsu et al 1989). I suinetti agammaglobulinemici ( Lecce et al., 1991). Schaller et al. (1992) hanno dimostrato, in un modello di suinetto gnotobiotico, che si sono effettivamente ridotte o eliminate, in maniera dose-dipendente, sia la diffusione del virus che la diarrea, come risultato di una alimentazione a base di preparati con Ig contenenti anticorpi specifici per i ceppi umani di rotavirus. Risultati positivi si sono ottenuti anche da studi sulla protezione dei vitelli e dei suinetti neonati dalla diarrea causata da Escherichia coli enterotossigeno, utilizzando un’integrazione colostrale proveniente da vacche vaccinate o vaccinando le madri con antigeni purificati (Isaacson et al. 1980, Snodgrass et al. 1982, Moon e  Bunn, 1993). 

 Infezioni negli esseri umani 

  • Infezioni batteriche gastroenteriche

Un numero crescente di studi clinici controllati suggerisce che la somministrazione orale di preparati a base di Ig contenenti titoli elevati di anticorpi specifici possa fornire una protezione efficace e, in una certa misura, possa anche avere un valore terapeutico contro le infezioni gastrointestinali nell’uomo. Nella maggior parte di questi studi, l’efficacia dei preparati è stata testata contro le infezioni causate da E. coli enteropatogeni, rotavirus e Cryptosporidium. Sono stati condotti anche studi clinici controllati che utilizzavano colostro bovino iperimmune contenente anticorpi specifici contro Shigella flexneri, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae e streptococchi della carie.

La tabella 1 presenta una sintesi degli studi nei quali sono stati raggiunti, in vivo, risultati positivi contro i batteri patogeni e le caratteristiche di questi studi sono analizzate in maniera più dettagliata nei seguenti esempi. Tacket et al. (1992) hanno dato, a volontari umani, latte immunizzato contro il lipopolisaccaride 2a di Sh. Flexneri, due giorni prima dell’infezione sperimentale con un ceppo virulento di essa. Il latte immunizzato ha impedito la comparsa della malattia in tutti e dieci i soggetti mentre cinque degli undici soggetti del gruppo di controllo, che sono stati trattati in maniera simile con una preparazione a base di Ig ottenute da vacche non immunizzate, si sono ammalati. Mietens et al. (1979) hanno trattato 60 neonati aventi diarrea, causata da E. coli enteropatogeno, per 10 giorni con 1 g/kg di p.v. di concentrato di Ig bovine anti E. coli enteropatogeni. Il trattamento è stato efficace nell’eliminare l’agente patogeno in quarantasei dei cinquanta bambini infettati dai ceppi presenti nell’inoculo. È stato dimostrato che un concentrato di Ig liofilizzato (preparato da colostro di vacche immunizzate con diversi sierotipi di E. coli enterotossigeni, tipologie di fimbria, enterotossina termolabile di E. coli e tossina colerica) ha fornito una protezione completa contro l’infezione da E. coli enterotossigeno in dieci volontari adulti (Tacket et al., 1988). Questi risultati suggeriscono che le preparazioni a base di colostro o latte iperimmuni potrebbero essere utili nel prevenire la diarrea del viaggiatore.  

 

Tabella 1. Efficacia del latte bovino immune contro le infezioni batteriche in vivo

Tuttavia, in uno studio su piccola scala condotto in Cile, Brunser et al. (1992) non sono riusciti a dimostrare alcun beneficio protettivo nell’integrare le formulazioni per neonati con anticorpi specifici (derivanti dal latte) per i più importanti sierotipi di E. coli enteropatogeni (anche se questo fallimento potrebbe essere attribuibile ad un basso livello di anticorpi nella formulazione). Tuttavia, le Igs bovine si sono dimostrate efficaci nei modelli animali per quanto riguarda la neutralizzazione delle tossine batteriche nel tratto gastrointestinale. McClead & Gregory (1984) hanno riferito che uno specifico preparato a base di Ig colostrali bovine contro l’enterotossina colerica, era in grado di diminuire la mortalità e le risposte dei fluidi intestinali nei conigli esposti all’enterotossina del colera. La capacità delle Igs bovine nel neutralizzare le tossine microbiche è stata confermata anche da Lyerly et al. (1991), che hanno dimostrato come un preparato colo strale, contenente Ig ottenute dall’iperimmunizzazione di bovine nei confronti dei tossoidi di Clostridium difficile, abbia protetto i criceti dalle manifestazioni della malattia causata dal C. difficile stesso.

In un altro studio, una preparazione sostanzialmente simile, ha neutralizzato gli effetti citotossici delle tossine di C. difficile sull’ileo di ratto sia in vitro che in vivo (Kelly et al., 1996). Pertanto, i prodotti a base di latte immunizzato possono essere utili dal punto di vista clinico nella prevenzione e nel trattamento della diarrea e della colite da C. difficile. Sono stati anche riportati risultati incoraggianti, anche se non come quelli sulla criptosporidiosi, per quanto riguarda la somministrazione di un concentrato colostrale immunizzato con Ig bovine contenente anticorpi specifici per Helicobacter pylori, nei pazienti affetti da questo batterio. H. pylori è stato identificato come il principale agente eziologico di gastrite cronica attiva e di ulcera peptica (Peek & Blaser, 1997). Sia il colostro iperimmune che quello non immunizzato si sono dimostrati in grado di uccidere efficacemente i batteri di H. pylori in vitro (Korhonen et al 1995) e l’attività battericida osservata è stata associata al sistema anticorpo-complemento. Una preparazione simile, contenente anticorpi specifici per H. felis, è stata in grado di proteggere i topi dalle infezioni causate da questo batterio (Rehnberg-Laiho et al., 1995).

La protezione dipendeva dalla presenza di anticorpi specifici nel latte e la preparazione di controllo non aveva alcun effetto protettivo. Allo stesso modo, Thomas et al. (1993) hanno riportato una forte correlazione negativa tra la comparsa di anticorpi nei confronti di H. pylori nel latte delle madri del Gambia e l’incidenza di infezione da H. pylori nei loro bambini. Studi clinici preliminari su pazienti con gastrite cronica e su bambini infettati con H. pylori, hanno dimostrato che un trattamento giornaliero per 3-4 settimane con un concentrato di Ig bovine anti H. pylori, somministrato in una dose giornaliera di 20 g per adulti e di 12 g per i bambini, può ridurre la gravità dei sintomi e il tasso di colonizzazione di Helicobacter nella maggior parte dei soggetti. Tuttavia, l’eradicazione totale dell’infezione da Helicobacter è stata osservata solo in uno dei nove pazienti adulti e in nessuno dei venti bambini trattati (Tarpila et al., 1994; Oona et al., 1997).

L’osservata diminuzione della gravità dell’infiammazione gastrica suggerisce che gli anticorpi specifici contro H. pylori possano contribuire nell’eliminare alcune componenti pro infiammatorie secrete da Helicobacter e possono anche ridurre (sebbene non necessariamente eliminare) la colonizzazione batterica nella mucosa gastrica. Questi risultati sono coerenti con quelli di Casswall et al. (1998). H. pylori non è stato eradicato da nessuno dei bambini piccoli appartenenti ad un gruppo del Bangladesh rurale trattati per 30 giorni con 1g di  preparato contenente anticorpi specifici per H. pylori. Allo stesso modo, Opekun et al. (1999) hanno riportato che le immunoglobuline del colostro bovino immunizzato non erano efficaci nel diminuire il numero di H. pylori presenti nella mucosa gastrica dei volontari infetti. D’altra parte, in un modello di topo è stata osservata una riduzione della colonizzazione dell’antro gastrico ma non l’eradicazione di H. felis quando questi topi sono stati trattati con un preparato immunizzato con Ig bovine (Marnila et al., 1996). Saranno necessari studi clinici controllati da placebo per testare l’efficacia dei preparati immunologici colostrali come potenziali adiuvanti della chemioterapia attualmente praticata per il trattamento della gastrite associata ad Helicobacter. 

  • Infezioni orali

Gli agenti patogeni orali, come i patogeni fungini in pazienti immunocompromessi o gli streptococchi che favoriscono la comparsa della carie dentale, dovrebbero rappresentare possibili obiettivi per l’utilizzo di preparati immunizzati con Ig bovine. Recentemente, Tollemar et al. (1999) sono riuscito a diminuire la colonizzazione di Candida albicans nella cavità orale di pazienti immunodepressi sottoposti a trapianto di midollo osseo mediante l’utilizzo di anticorpi bovini nel latte. La carie dentale è tutt’oggi una delle malattie infettive più comuni, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. A causa dei potenziali effetti collaterali dell’immunizzazione attiva verso gli streptococchi mutans cariogenici, l’immunità passiva, effettuata mediante somministrazione orale di anticorpi, è uno dei metodi più accettabile per ridurre la colonizzazione e la virulenza di questi batteri per la dentizione umana.

Gli studi sull’uomo (Filler et al., 1986, 1991) e sui ratti (Mikhalek et al 1987) hanno suggerito che gli anticorpi bovini derivati dal latte, specifici per Streptococcus mutans, possono conferire una protezione efficace contro la loro colonizzazione e lo sviluppo di carie dentarie. Recenti studi in vitro hanno dimostrato che il colostro bovino immunizzato, contenente anticorpi specifici per S. mutans e S. sobrinus, è in grado di inibire gli enzimi batterici che producono glicopolisaccaridi capsulari appiccicosi (Loimaranta et al., 1997), inibendo in modo dose-dipendente l’aderenza dello S. mutans alle particelle di idrossiapatite rivestite con saliva (che simulavano la superficie del dente); favorisce l’aggregazione delle colonie di S. mutans (Loimaranta et al., 1998b) e ne aumenta il riconoscimento, la fagocitosi e l’uccisione da parte dei leucociti polimorfonucleati (PMN) umani (Loimaranta et al., 1999a). Inoltre, il colostro immunizzato non inibisce, in vitro, il naturale sistema antibatterico perossidasi-ipotiocianato della saliva, ma in certe circostanze possono agire sinergicamente contro S. mutans (Loimaranta et al. 1998a). In uno studio clinico a breve termine, il colostro immunizzato si è dimostrato efficace anche in vivo.

Utilizzando del colostro immunizzato come “colluttorio” per la bocca per 3 giorni si è verificato un aumento del pH di riposo della placca dentale ed è stata riscontrata una percentuale minore della carica di streptococchi nella normale flora microbica della placca rispetto ai gruppi di controllo (Loimaranta et al., 1999b). Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia in vivo dei preparati immunizzati con anticorpi bovini. 

  • Infezioni virali

Diversi studi clinici hanno dimostrato che il colostro bovino iperimmune, ottenuto da vacche immunizzate con diversi sierotipi di rotavirus umano, può proteggere i neonati dall’acquisizione del rotavirus stesso e anche da altre infezioni virali durante un presunto focolaio (Tabella 2). Tali concentrati sembrano essere utili anche nel trattamento dei bambini infetti da rotavirus. Ebina et al. (1985) ed Ebina (1996) hanno dimostrato che un concentrato anticorpale anti-rotavirus (Rota-colostrum®) potrebbe proteggere dall’infezione, mentre i neonati alimentati con latte commerciale o con anticorpi purificati (IgG, IgM e IgA) non risultavano protetti. Davidson et al. (1989) hanno fornito, come alimento, a bambini ospedalizzati di età compresa tra i 3 e i 15 mesi, colostro bovino contenente titoli anticorpali elevati nei confronti dei quattro principali sierotipi umani di rotavirus. Mentre nessuno dei bambini nutriti con colostro ha acquisito l’infezione sintomatica da rotavirus durante il periodo di trattamento, il 14% (9/65) dei neonati di controllo ha sviluppato un’infezione.

Uno studio simile è stato condotto ad Hong Kong e in India, confermando i risultati riportati sopra (Davidson et al., 1994). Gli autori hanno concluso che il titolo anticorpale è importante per la protezione e che il colostro iperimmune potrebbe proteggere da più di un sierotipo di rotavirus. L’importanza dei livelli anticorpali è stata messa in evidenza anche in un altro studio (Turner & Kelsey, 1993) che ha dimostrato che l’immunizzazione passiva dei bambini sani con colostro iperimmune ha avuto successo nel ridurre l’infezione sintomatica del rotavirus ma non ha avuto alcun effetto sull’incidenza effettiva dell’infezione. Hilpert et al. (1987) hanno sperimentato l’efficacia di un concentrato iperimmune a base di immunoglobuline colostrali bovine in settantotto bambini ricoverati con gastroenterite acuta da rotavirus, quando veniva somministrato ai bambini alla dose giornaliera di 2 g/kg di peso corporeo per 5 giorni. È stata osservata una diminuzione della durata dell’escrezione del rotavirus, ma non vi era alcun effetto sui sintomi clinici. Brunser et al. (1992) hanno usato per 6 mesi una formulazione a base di latte con l’1% (w/w) di concentrato di immunoglobuline del latte bovino contenente anticorpi specifici contro il Simian rotavirus SA11 e l’E. coli enteropatogeno. Non è stata osservata alcuna protezione nei confronti della diarrea o alcun effetto benefico durante la malattia.

In uno studio clinico controllato in doppio cieco, eseguito in Bangladesh (Mitra et al 1995) su di un gruppo di bambini infettati da rotavirus di età compresa tra i 6 e i 24 mesi, sono stati somministrati 100 ml di colostro bovino iperimmune (HI) a bambino per tre volte al giorno e per 3 giorni. Rispetto al gruppo di controllo, che ha ricevuto colostro non immunizzato, i bambini trattati con colostro HI hanno mostrato una significativa riduzione della durata e della gravità della diarrea. Ylitalo et al. (1998) hanno utilizzato un metodo simile di somministrazione (100 ml di colostro iperimmune quattro volte al giorno per 4 giorni per il trattamento dei bambini infetti da rotavirus) e hanno osservato un miglioramento, anche se statisticamente non significativo, della tendenza in tutte le variabili valutate (aumento di peso, durata della diarrea e del quantitativo di feci). Sarker et al. (1998) hanno trattato bambini di età compresa tra i 4 e i 24 mesi con 10 g di concentrato di Ig in 20 ml di acqua quattro volte al giorno e hanno ottenuto una significativa riduzione della produzione giornaliera e totale della feci come pure della durata della diarrea.

In conclusione si può affermare che i preparati colostrali iperimmuni hanno un potenziale non solo nella profilassi ma anche nel trattamento delle infezioni da rotavirus, anche se è cruciale l’assunzione di adeguate Ig specifiche per ottenere dei risultati positivi.

  • Infezioni da Cryptosporidium

Risultati molto incoraggianti sono stati ottenuti negli studi clinici in cui il colostro bovino iperimmune, contenente anticorpi specifici per il protozoo enterico Cryptosporidium parvum, è stato testato in pazienti immunodepressi (Tabella 3) (Tzipori et al., 1986, 1987; Nord et al 1990; Ungar et al., 1990; Williams, 1992; Okhuysen et al., 1998). Invece, è stato dimostrato che il colostro non immunizzato, o il concentrato a base di Ig bovine aspecifiche, forniscono una protezione minore dall’infezione con Cryptosporidium, ponendo ancora l’accento sull’importanza di anticorpi specifici (Saxon & Weinstein, 1987; Stephan et al. , Plettenberg et al 1993, Shield et al 1993, Greenberg & Cello, 1996). 

Tabella 2. Efficacia del latte bovino immunizzato verso le infezioni virali in vivo

L’efficacia preventiva e terapeutica degli anticorpi specifici è probabilmente dovuta in primis alla loro capacità di neutralizzare gli sporozoiti liberati dalle oocisti nel lume intestinale prima della penetrazione nelle cellule epiteliali (Perryman et al., 1990). Al momento non esiste una terapia efficace per la criptosporidiosi che è uno dei principali fattori contribuenti la mortalità nei pazienti con AIDS. Il latte immunizzato può essere efficace anche contro altri parassiti. È stato individuato un preparato a base di Ig colostrali contro Toxocara vitulorum in grado di proteggere i topi da questo parassita quando le larve si alimentavano (Rajapakse et al., 1994). 

Tassonomia e latte immune 

Il colostro bovino iperimmune può, almeno in alcuni casi, esercitare i suoi effetti benefici oltre i confini tassonomici. Il colostro immunizzato nei confronti di Cryptosporidium parvum è risultato efficace nel trattamento dei serpenti infetti da C. serpensis (Graczyk et al., 1998) e dei gechi infetti da Cryptosporidium sp. (Graczyk et al., 1999). Poiché gli uccelli sono immunologicamente molto vicini ai rettili e il latte immunizzato bovino può risultare efficace nei rettili, si può ipotizzare  che le immunoglobuline bovine siano funzionali anche negli uccelli. Infatti, le Igs bovine erano efficaci nella profilassi e nella terapia dei polli infettati da Campylobacter jejuni allo stesso modo di un preparato a base di IgY isolato dalle uova delle galline (Tsubokura et al., 1997). Con entrambi i preparati è stata osservata una sostanziale diminuzione del numero di batteri C. jejuni nelle feci. Non è noto se le Igs bovine possano aumentare le funzioni dei leucociti di pollo o di rettile. Tuttavia, le Igs bovine aumentano il riconoscimento, l’attivazione e la fagocitosi dei microbi da parte dei leucociti umani (Loimaranta et al., 1999a). Questi risultati aprono nuove strade per quanto riguarda la profilassi o il trattamento delle malattie gastrointestinali in animali, domestici o allevati, distanti dal punto di vista tassonomico dai mammiferi come, ad esempio, i pesci, le rane e le tartarughe. 

Tabella 3.Efficacia del latte bovino immunizzato e non nei confronti delle infezioni da Cryptosporidium negli umani

Modulazione della Microflora Gastoenterica con i preparati a base di latte immunizzato

I preparati a base di latte immunizzato utilizzati nella maggior parte degli studi clinici sono stati prodotti contro un determinato agente patogeno per prevenire l’infezione o per curare una malattia. Tuttavia, sono stati condotti pochi studi con l’obiettivo  di controllare o manipolare la flora microbica gastrointestinale in generale, sempre utilizzando una frazione immunoglobulinica del normale colostro o dei preparati con latte immunizzato diretti contro una più ampia varietà di batteri. Fernandez et al. (1973) hanno riportato risultati positivi quando hanno trattato bambini con una prolungata diarrea infantile con colostro bovino liofilizzato proveniente da vacche non immunizzate. Kushnareva et al. (1995) hanno confrontato l’efficacia di un preparato a base di immunoglobuline del latte con i bifidobatteri per la correzione della microflora intestinale, in neonati umani prematuri con patologie infiammatorie infettive.

La preparazione di Ig è stata somministrata con una dose orale di 0,5 g/kg due volte al giorno per 1-3 settimane. Il trattamento con la preparazione a base di Ig ha portato un effetto di modulazione più pronunciato sulla microflora intestinale rispetto all’uso dei bifidobatteri. Si è osservata l’eliminazione dal tratto digerente di enterobatteri lattosio-negativi opportunisti, di Pseudomonas aeruginosa e di forme emolitiche di E. coli, nonché si è visto anche un aumento dei batteri lattici. Questo risultato ci suggerisce che i preparati a base di latte immunizzato, destinati contro una vasta gamma di patogeni nocivi, potrebbero essere utilizzati in futuro per bilanciare la microflora dei neonati e dei bambini piccoli affetti da disturbi gastrointestinali. Un approccio simile è stato già suggerito da Goldman (1989).

Un’altra situazione in cui il controllo, a scopo profilattico, della microflora intestinale potrebbe essere necessario, riguarda i pazienti sottoposti a radio e chemioterapia (che spesso aumentano la probabilità di comparsa di  infezioni batteriche endogene). Kobayashi et al. (1991a) hanno utilizzato un modello di infezione endogena basato su topi irradiati da raggi X. La morte dei topi di questo modello sperimentale dopo l’irradiazione è stata causata principalmente dalla traslocazione di E. coli dall’intestino a diversi organi, dopo una sostanziale diminuzione delle funzioni linfocitarie dei tessuti linfoidi associati all’intestino (GALT). Il GALT è costituito da componenti non organizzati, come i linfociti intraepiteliali e della lamina propria, e da vari componenti organizzati come i linfonodi mesenterici e le placche del Peyer. Una preparazione a base di latte immunizzato bovino, (prodotta da Stolle Milk Biologicals International Inc.) contenente anticorpi specifici contro 26 diversi tipi di batteri e somministrata a topi per via orale prima e dopo l’irradiazione, ha aumentato significativamente il tasso di sopravvivenza degli animali e diminuito il numero di Enterobacteriacee evidenziate in organi come il fegato, il polmone e i reni, rispetto ai ratti di controllo ai quali era stata data una preparazione a base di latte senza anticorpi specifici (Kobayashi et al 1991b; Ishida et al. 1992a).

Inoltre sono state riscontrate quantità molto piccole di enterobatteri nell’intestino del gruppo che ha usato il latte immunizzato rispetto al gruppo di controllo (Ishida et al. 1992a). Oltre agli effetti protettivi contro la grave infezione da E. coli e al prolungamento dei tempi di sopravvivenza dopo l’irraggiamento, sono aumentati anche diversi parametri relativi all’attività di difesa immunitaria del GALT (Ishida et al. 1992a). I meccanismi dietro questo effetto non sono noti. Tuttavia, un indizio è che il gruppo che ha ricevuto il latte immunizzato aveva un numero maggiore di lattobacilli nell’intestino rispetto al gruppo di controllo. È noto che i lattobacilli sono dei potenti stimolanti immunitari (Ouwehand et al 1997; Gill, 1998; Ouwehand & Salminen, 1998; Dugas et al., 1999). Inoltre, è noto come anche altri fattori presenti nel latte che non siano immunoglobuline, ad esempio la lattoferrina, la β-lattoglobulina e gli acidi grassi siano in grado di avere effetti inibenti sull’adesione e sulla traslocazione dei patogeni (Ouwehand et al 1997, Bitzan et al 1998, Teraguchi & Kelsey, 1995). Il sistema immunitario si deteriora anche con l’invecchiamento. Questo è dovuto a malattie autoimmuni, cancro ed infezioni mortali.

La prevenzione della continua stimolazione del sistema immunitario ad opera di fattori estrinseci, come la traslocazione dei microrganismi patogeni dall’intestino, potrebbe proteggere gli individui più anziani. Ishida et al. (1992b) hanno testato l’efficacia della preparazione a base di latte immunizzato Stolle nel prevenire la diminuzione della competenza immunitaria nei topi. Il latte immunizzato è stato somministrato dall’età di 2 mesi per 6 o 16 mesi. Il gruppo che ha ricevuto il latte immunizzato aveva, all’età di 8 e di 18 mesi, meno anticorpi sierici contro i batteri enterici, mentre diversi parametri che riflettevano le funzioni immunitarie del GALT avevano livelli più alti rispetto ai topi di controllo. I meccanismi coinvolti non sono noti, ma alterazioni della flora intestinale, come un aumento dell’introduzione di lattobacilli, potrebbe portare ad un aumento delle funzioni immunitarie del GALT. In alternativa,  anche specifiche immunoglobuline possono aumentare direttamente la competenza immunitaria delle cellule del GALT. Una preparazione a base di latte immunizzato, che è in grado di modulare le funzioni immunitarie del GALT, potrebbe avere anche altri effetti fisiologici.

È stato riferito che il latte immunizzato Stolle (vedi sopra) ha avuto anche effetti sull’abbassamento del colesterolo in pazienti umani con ipercolesterolemia primaria e in umani con colesterolo plasmatico moderatamente elevato. In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, un dosaggio giornaliero di 90 g di preparazione a base di latte immunizzato per 8 settimane in pazienti con ipercolesterolemia ha ridotto dell’8% i livelli di colesterolo sierico e del 4% i livelli di colesterolo LDL (Golay et al 1990). Nell’uomo con un colesterolo plasmatico moderatamente elevato, un periodo di 10 settimane con lo stesso dosaggio ha determinato una diminuzione del 5% del colesterolo plasmatico totale e una diminuzione del 7% del colesterolo LDL (Sharpe et al., 1994). In quest’ultimo studio è stato osservato anche un ulteriore effetto sull’abbassamento della pressione sanguigna (5 mm Hg sistolica e 4 mm Hg diastolica). I meccanismi che sottendono questi effetti non sono noti.

È possibile che il processo di vaccinazione delle bovine per la produzione di anticorpi specifici stimoli anche la produzione nel latte di composti biologicamente attivi, incluso un fattore ipotensivo a basso peso molecolare. D’altra parte, il latte scremato contenente specifici anticorpi nei confronti degli enterobatteri potrebbe aver modulato la microflora gastroenterica, che a sua volta ha importanti effetti fisiologici, tra cui l’abbassamento del colesterolo in modelli di ratto (Molin et al 1992, Fukushima & Nakano, 1996). 

Prospettive per il futuro

Le nostre conoscenze attuali sull’efficacia in vivo dei concentrati immunizzati di Ig colostrali o del latte bovino suggeriscono che questi preparati potrebbero essere efficaci nella prevenzione e, in misura minore, anche nel trattamento di specifiche malattie gastrointestinali microbiche. Tali preparati sarebbero particolarmente importanti per sconfiggere quelle malattie microbiche che non possono essere curate o che sono difficili da curare usando la chemioterapia attualmente disponibile, come le rotavirosi, gli enteropatogeni antibiotico resistenti e il Cryptosporidium. L’obiettivo futuro di utilizzare gli anticorpi bovini come agenti di intervento nella prevenzione o nel trattamento delle infezioni dovrebbe stabilire, in una fase iniziale dello sviluppo del prodotto, il bersaglio specifico per cui il prodotto è destinato. Ad esempio, gli anticorpi che bloccano l’antigene H sulle fimbrie dei ceppi di E. coli enteropatogeni si sono dimostrati utili come misure profilattiche (Tacket et al., 1988).

In molti casi c’è la possibilità di migliorare i protocolli d’immunizzazione, in modo tale che la risposta bovina che segue produca elevati titoli anticorpali ad alta affinità, con attività policlonale verso una serie di importanti determinanti del patogeno. In un contesto strettamente correlato, dovrebbero essere presi in considerazione normative ed aspetti etici dei protocolli di immunizzazione, in particolare per quanto riguarda l’uso di adiuvanti immunopotenzianti considerati “accettabili” e la frequenza delle dosi di immunizzazione. L’integrazione immunitaria (con anticorpi specifici) delle diete cliniche e delle formulazioni speciali prodotte per l’infanzia, appare pertanto come una sfida futura molto impegnativa. Inoltre, la tendenza mondiale verso lo sviluppo di alimenti funzionali che promuovono la salute, offre opportunità interessanti per quelle richieste che riguardano specifici “ingredienti anticorpali” derivati da mucche iperimmunizzate.

Tuttavia, l’ottimizzazione del regime alimentare deve essere ancora messo a punto in molti casi, a partire dal punto di vista della dose, della frequenza, della durata d’utilizzo e (nel caso della profilassi) del tempo di utilizzo prima della probabile esposizione al patogeno. Si prevede che tali informazioni dettagliate potranno venire solo da studi clinici. Anche la forma con la quale gli anticorpi derivati dai bovini possano essere consegnati ai pazienti è un aspetto che vale la pena prendere ulteriormente in considerazione per quanto riguarda la commercializzazione del prodotto. L’IgG1 bovina (l’Ig predominante nel colostro) è relativamente resistente alle condizioni presenti nell’intestino umano e si pensa che rimanga efficace in tutto il tratto GI se libera nel colostro. Oltre a questo, va ricordato che le proteine colostrali possono agire da sole come immunogeni e in rari casi i pazienti possono presentare reazioni atopiche alle proteine del latte, compresa la sensibilità alle IgG bovine (Bernhisel-Broadbent et al., 1991). Di conseguenza, il colostro intatto contenente le IgG non può essere il mezzo di trattamento o di profilassi più appropriato per questi pazienti e nei casi in cui è stata rilevata una sensibilità alle proteine del latte, può essere necessario sviluppare un prodotto purificato basato su Ig clivate da pepsina, costituite da due frammenti F(ab)/2, che sono meno allergenici della molecola principale (Lefranc-Millot et al., 1996).

C’è un crescente interesse da parte delle industrie alimentari e delle case farmaceutiche nello sviluppo di prodotti mirati alla manipolazione della microflora orale e intestinale. Oltre agli anticorpi specifici, devono essere studiati anche i possibili vantaggi derivanti dall’utilizzo nella dieta di questi unitamente ai probiotici. In passato, lo sviluppo commerciale dei preparati iperimmuni a base di latte o colostro bovino è stato influenzato dalle limitazioni tecnologiche. Gli sviluppi recenti nelle tecniche di separazione mediante membrane consentono la concentrazione e l’isolamento di anticorpi in forma attiva dal colostro e dal latte bovino. C’è però un evidente bisogno di portare su scala industriale i processi tecnologici in modo da migliorare l’economia connessa alla produzione di preparati derivati da latte o colostro iperimmune. Da un punto di vista commerciale, lo sfruttamento proficuo di prodotti lattici provenienti da bovine vaccinate può essere limitato al solo colostro precoce, che contiene la concentrazione più elevata di Ig. È necessario adottare un approccio standardizzato per la realizzazione di prodotti contenenti al loro interno Ig bovine a scopo sanitario che garantiscano un’elevata qualità e standardizzazione dei prodotti. Si suggerisce pertanto il monitoraggio della produzione dei lotti mediante test in vitro che stabiliscano l’efficacia del prodotto (ad esempio mediante test di neutralizzazione in vitro contro virus e batteri enterici). 

Riepilogo

In sintesi, è necessario eseguire prove ben controllate per stabilire l’efficacia in vivo dei preparati sviluppati prima di lanciarli sul mercato. Dall’altro lato, poiché la sicurezza dei preparati a base di colostro immunizzato non è stata studiata allo stesso modo che viene richiesto per i prodotti farmaceutici, è necessaria un’ulteriore ricerca per valutare i potenziali effetti allergici, tossici e ormonali dei preparati a base di latte immunizzato. Il potenziale allergenico dell’ IgG bovina potrebbe essere un fattore che ne limita l’uso su larga scala per la prevenzione delle malattie (Bernhisel-Broadbent et al., 1991). Non è neanche noto se l’uso a lungo termine del colostro immunizzato possa, ad esempio, influenzare la maturazione delle funzioni immunitarie o della tolleranza immunologica nei bambini piccoli.

Finora non sono stati segnalati rischi significativi per la salute durante o dopo l’ingestione orale di preparati a base di latte immunizzato e questo approccio è generalmente considerato un tipo di intervento non invasivo e quindi sicuro. Si prevede che in futuro i preparati immunologici a base di latte o colostro, indirizzati verso gruppi specifici di consumatori, possano contribuire in maniera notevole all’assistenza sanitaria umana, sia come parte di una dieta che promuove la salute, sia  come alternativa o integrazione al trattamento medico di specifiche malattie umane. 

Riferimenti 

Abraham GB (1988) Process for preparing antibodies against E. coli K-99 antigen from bovine milk. US Patent No 4784850, 15 Nov 1988  

Barrandeguy M, Parreno V, Lagos Marmol M, Pont Lezica F, Rivas C & Fernandez F (1998) Prevention of rotavirus diarrhoea in foals by parenteral vaccination of the mares: field trial. Developments in Biological Standardization 92, 253-257. 

Beck LR (1990) Mammal immunization. US Patent No 4919929, 24 Apr 1990 

Bernhisel-Broadbent JM, Yolken RHM & Sampson HAM (1991) Allergenicity of orally administered immunoglobulin preparations in food-allergic children. Pediatrics 87, 208-214. 

Bitzan MM, Gold BD, Philpott DJ, Huesca M, Sherman PM, Karch H, Lissner R, Lingwood CA & Karmali MA (1998) Inhibition of Helicobacter pylori and Helicobacter mustelae binding to lipid receptors by bovine colostrum. Journal of Infectious Diseases 177, 955-961. 

Boesman-Finkelstein M & Finkelstein RA (1991) Bovine lactogenic immunity against pediatric enteropathogens. In Immunology of Milk and the Neonate, pp. 361-367 [J Mestecky, C Blair and PL Ogra, editors]. New York: Plenum Press. 

Boesman-Finkelstein M, Walton NE & Finkelstein RA (1989) Bovine lactogenic immunity against cholera toxin-related enterotoxins and Vibrio cholerae outer membranes. Infection and Immunity 57, 1227-1234. 

Bogstedt AK, Johansen K, Hatta H, Kim M, Casswall T, Swensson L & HammarstroÈm L (1996) Passive immunity against diarrhoea. Acta Paediatrica 85, 125-128. 

Bradshaw BJF & Edwards S (1996) Antibody isotype responses to experimental infection with bovine herpesvirus 1 in calves with colostrally derived antibody. Veterinary Microbiology 53, 143-151. 

Brunser O, Espinoza J, Figueroa G, Araya M, Spencer E, Hilpert H, Link-Amster H & Brussow H (1992) Field trial of an infant formula containing anti-rotavirus and anti-Escherichia coli milk antibodies from hyperimmunized cows. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 15, 63-72. 

Campbell B & Petersen WE (1959) Antibodies in milk for protection against human disease. Milchwissenschaft 14, 469-473. 

Campbell B & Petersen WE (1963) Immune milk – a historical survey. Dairy Science Abstracts 25, 345-358. 

Casswall TH, Sarker SA, Albert MJ, Fuchs GJ, BergstroÈm M, BjoÈrk L & HammarstroÈm L (1998) Treatment of Helicobacter pylori infection in infants in rural Bangladesh with oral immunoglobulins from hyperimmune bovine colostrum. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 12, 563-568. 

Castrucci G, Frigeri F, Ferrari F, Aldrovandi V, Angelillo V & Gatti R (1989) Immunization against bovine rotaviral infection. European Journal of Epidemiology 5, 279-284. 

Castrucci G, Frigeri F, Ferrari M, Aldrovandi V, Tassini F & Gatti R (1988) The protection of new-born calves against experimental rotavirus infection by feeding mammary secretions from vaccinated cows. Microbiologica 11, 379-385. 

Castrucci G, Frigeri F, Ferrari M, Cilli V, Caleffi F, Aldrovandi V & Nigrelli A (1984) The efficacy of colostrum from cows vaccinated with rotavirus in protecting calves to experimentally induced rotavirus infection. Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases 7, 11-18. 

Davidson GP (1996) Passive protection against diarrhoeal disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 23, 207-212. 

Davidson GP, Daniels E, Nunan H, Moore AG, Whyte PBD, Franklin K, McCloud PI & Moore DJ (1989) Passive immunisation of children with bovine colostrum containing antibodies to human rotavirus. Lancet 2, 709-712. 

Davidson GP, Tam J & Kirubakaran C (1994) Passive protection against symptomatic hospital acquired rotavirus infection in India and Hong Kong. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 19, 351. 

Dugas B, Mercenier A, Lenoir-Wijnkoop I, Arnaud C, Dugas N & Postaire E (1999) Immunity and probiotics. Immunology Today 20, 387-390. 

Ebina T (1996) Prophylaxis of rotavirus gastroenteritis using immunoglobulin. Archives of Virology S12, 217-223. 

Ebina T, Ohta M, Kanamaru Y, Yamamoto-Osumi Y & Baba K (1992) Passive immunizations of suckling mice and infants with bovine colostrum containing antibodies to human rotavirus. Journal of Medical Virology 38, 117-123. 

Ebina T, Sato A, Umezu K, Ishida N, Ohyama S, Oizumi A, Aikawa K, Katagiri S, Katsushima N, Imai A, Kitaoka S, Suzuki H & Konno T (1985) Prevention of rotavirus infection by oral administration of colostrum containing antihumanrotavirus antibody. Medical Microbiology and Immunology 174, 177-185. 

Facon M, Skura BJ & Nakai S (1993) Potential immunological supplementation of foods. Food and Agricultural Immunology 5, 85-91. 

Fernandez FM, Conner ME, Hodgins DC, Parwani AV, Nielsen PR, Crawford SE, Estes MK & Saif LJ (1998) Passive immunity to bovine rotavirus in new-born calves fed colostrums supplements from cows immunised with recombinant SA 11 rotavirus core-like particle (CLP) or virus-like particle (VLP) vaccines. Vaccine 16, 507-516. 

Fernandez LB, Averbach J, Ledesma dPMI, Delledone ME & Conzalez E (1973) Lyophilized bovine colostrum in the treatment of prolonged infantile diarrhea. American Journal of Clinical Nutrition 26, 383-384. 

Filler SJ, Gregory RL, Michalek SM, Katz J & McGhee JR (1991) Effect of immune bovine milk on Streptococcus mutans in human dental plaque. Archives of Oral Biology 36, 41-47. 

Filler SJ, Gregory RL, Michalek SM & McGhee JR (1986) Effect of immune bovine milk rinse containing antibodies to Streptococcus mutans on dental plaque. In Molecular Microbiology and Immunobiology of Streptococcus mutans [S Hamada, S Michalek, H Kiyono, L Menaker and J McGhee, editors]. New York: Elsevier Science Publishers. 

Freedman DJ, Tacket CO, Delehanty A, Maneval DR, Nataro J & Crabb JH (1998) Milk immunoglobulin with specific activity against purified colonization factor antigens can protect against oral challenge with enterotoxigenic Escherichia coli. Journal of Infectious Diseases 177, 662-667. 

Fukushima M & Nakano M (1996) Effects of a mixture of organisms, Lactobacillus acidophilus or Streptococcus faecalis oncholesterol metabolism in rats fed on a fat- and cholesterolenriched diet. British Journal of Nutrition 76, 857-867. 

Gill HS (1998) Stimulation of the immune system by lactic cultures. International Dairy Journal 8, 535-544. 

Golay A, Ferrara JM, Felber JP & Schneider H (1990) Cholesterol-lowering effect of skim milk from immunized cows in hypercholesterolemic patients. American Journal of Clinical Nutrition 52, 1014-1019. 

Goldman A (1989) Immunologic supplementation of cow’s milk formulations. Bulletin of the IDF 244, 38-42. 

Gonzaga AJ, Warren RJ & Robbins FC (1963) Attenuated poliovirus infection in infants fed colostrum from poliomyelitis immune cows. Pediatrics 30, 1039-1043. 

Graczyk TK, Cranfield MR & Bostwick EF (1999) Hyperimmune bovine colostrum treatment of moribund Leopard geckos (Eublepharis macularius) infected with Cryptosporidium sp. Veterinary Research 30, 377-382. 

Graczyk TK, Cranfield MR, Helmer P, Fayer R & Bostwick EF (1998) Therapeutic efficacy of hyperimmune bovine colostrums treatment against clinical and subclinical Cryptosporidium serpentis infections in captive snakes. Veterinary Parasitology 74, 123-132. 

Greenberg PD & Cello JP (1996) Treatment of severe diarrhea caused by Cryptosporidium parvum with oral bovine immunoglobulin concentrate in patients with AIDS. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 13, 348-354. 

HammarstroÈm L, Gardulf A, HammarstroÈm V, Janson A, Lindberg K & Smith CI (1994) Systemic and topical immunoglobulin treatment in immunocompromised patients. Immunological Reviews 139, 43-70. 

Hilpert H, Brussow H, Mietens C, Sidoti J, Lerner L & Werchau H (1987) Use of bovine milk concentrate containing antibody to rotavirus to treat rotavirus gastroenteritis in infants. Journal of Infectious Diseases 156, 158-166. 

Howard CJ, Clarke MC & Brownlie J (1989) Protection against respiratory infection with bovine virus diarrhoea virus by passively acquired antibody. Veterinary Microbiology 19, 195- 203. 

Isaacson RE, Dean EA, Morgan RL & Moon HW (1980) Immunization of suckling pigs against enterotoxigenic Escherichia coli-induced diarrheal disease by vaccinating dams with purified K99 or 987P pili: antibody production in response to vaccination. Infection and Immunity 29, 824-826. 

Ishida A, Yoshikai Y, Murosaki S, Hidaka Y & Nomoto K (1992) Administration of milk from cows immunised with intestinal bacteria protects mice from radiation-induced lethality. Biotherapy 5, 215-225. 

Ishida A, Yoshikai Y, Murosaki S, Kubo C, Hidaka Y & Nomoto K (1992) Consumption of milk from cows immunized with intestinal bacteria influences age-related changes in immune competence in mice. Journal of Nutrition 122, 1875-1883. 

Kelly C, Pothoulakis C, Vavva F, Castagliolo I, Bostwick E, O’Keane C, Keates S & LaMont T (1996) Anti-Clostridium difficile bovine immunoglobulin concentrate inhibits cytotoxicity and enterotoxicity of C. difficile toxin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40, 373-379. 

Kobayashi T, Ohmori T, Yanai M, Kawanishi G, Mitsuyama M & Nomoto K (1991a) The analysis of the defense mechanism against indigenous bacterial translocation in X-irradiated mice. Microbiology and Immunology 35, 315-324. 

Kobayashi T, Ohmori T, Yanai M, Kawanishi G, Yoshikai Y & Nomoto K (1991b) Protective effect of orally administering immune milk on endogenous infection in X-irradiated mice. Agricultural and Biological Chemistry 55, 2265-2272. 

Korhonen H (1973) Untersuchungen zur Bakterizidie der Milch und Immunisierung der bovinen Milchdruse. Finnish Journal of Dairy Science 32, 1-158. 

Korhonen H (1998) Colostrum immunoglobulins and the complement system – potential ingredients of functional foods. A review article. Bulletin of IDF 336, 36-40. 

Korhonen H, Antila M, Halinen K & Kouvalainen K (1977) Untersuchungen zur Erzeugung von Salmonella typhimurium- Antikörpern in Milchkuhen und Herstellung von Antikörper-präparaten. Finnish Journal of Dairy Science 35, 1-28. 

Korhonen H, Syväoja E-L, Ahola-Luttila H, Sivelä S, Kopola S, Husu J & Kosunen TU (1994) Helicobacter pylori-specific antibodies and bactericidal activity in serum, colostrum and milk of immunised and non immunised cows. Indigenous antimicrobial agents of milk – recent developments. IDF Special Issue 9404 4, 151-163. 

Korhonen H, Syväoja E-L, Ahola-Luttila H, Sivelä S, Kopola S, Husu J & Kosunen TU (1995) Bactericidal effect of bovine normal and immune serum, colostrum and milk against Helicobacter pylori. Journal of Applied Bacteriology 78, 655-662. 

Korhonen H, Syväoja E-L, Vasara E, Kosunen T & Marnila P (1998) Pharmaceutical composition, comprising complement proteins, for the treatment of Helicobacter infections and a method for the preparation of the composition. PCT/FI97/ 00418. Patent PCT-application No. W098/00150. 

Kothe N, Dichtelmuller H, Stephan W, Echentopf B (1987) Method of preparing a solution of lactic or colostric immunoglobulins or both and use thereof. US Patent No 4644056, 17 Feb 1987 

Kushnareva MV, Keshishian ES & Soboleva SV (1995) Effectiveness of the use of the preparation of immune lactoglobulin for the correction of intestinal dysbacteriosis in newborns. Zhurnal Microbiologii, Epidemiologii i Immunobiologii 2, 101-104. 

Lamm ME, Weisz-Carrington P, Roux ME, McWilliams M & Phillips-Quagliata JM (1978) Development of the IgA system in the mammary gland. Advances in Experimental Medicine and Biology 107, 35-42. 

Lascelles AK (1963) A review of the literature on some aspects of immune milk. Dairy Science Abstracts 25, 359-364. 

Lecce JG, Leary HLJ, Clarke DA & Batema RP (1991) Protection of agammaglobulinemic piglets from porcine rotavirus infection by antibody against simian rotavirus SA-11. Journal of Clinical Microbiology 29, 1382-1386. 

Lefranc-Millot C, Vercaigne-Marko D, Wal JM, Lepretre A, Peltre G, Dhulster P & Guillochon D (1996) Comparison of the IgE titers to bovine colostral G immunoglobulins and their F(ab0)2 fragments in sera of patients allergic to milk. International Archives of Allergy and Immunology 110, 156-162. 

Levine MM (1991) Vaccines and milk immunoglobulin concentrates for prevention of infectious diarrhea. Journal of Pediatrics 118, S129-S136. 

Linggood MA, Porter P & Powell JR (1990) Production of antibodies using a mixture of strains of E. coli collectively expressing type I pili, CFA II pili and K88 pili. US Patent No 4971794, 20 Nov 1990  

Lodinova-Zadnikova R, Korych B & Bartakova Z (1987) Treatment of gastrointestinal infection in infants by oral administration of colostral antibodies. Die Nahrung 31, 465-467. 

Loimaranta V, Carlen A, Olsson J, Tenovuo J, Syväoja E & Korhonen H (1998b) Concentrated bovine colostral whey proteins from Streptococcus mutans/Strep. sobrinus immunized cows inhibit the adherence of Strep. mutans and promote the aggregation of mutans streptococci. Journal of Dairy Research 65, 599-607. 

Loimaranta V, Laine M, Söderling E, Vasara E, Rokka S, Marnila P, Korhonen H, Tossavainen O & Tenovuo J (1999b) Effects of bovine immune- and non-immune whey preparations on the composition and pH response of human dental plaque. European Journal of Oral Sciences 107, 244-250. 

Loimaranta V, Nuutila J, Marnila P, Tenovuo J, Korhonen H & Lilius E (1999a) Colostral proteins from cows immunised with Streptococcus mutans/Strep. sobrinus support the phagocytosis and killing of mutans streptococci by human leukocytes. Journal of Medical Microbiology 48, 1-10. 

Loimaranta V, Tenovuo J & Korhonen H (1998a) Combined inhibitory effect of bovine immune whey and peroxidase-generated hypothiocyanate against glucose uptake by Streptococcus mutans. Short communication. Oral Microbiology and Immunology 13, 378-381. 

Loimaranta V, Tenovuo J, Virtanen S, Marnila P, Syväoja E, Tupasela T & Korhonen H (1997) Generation of bovine immune colostrum against Streptococcus mutans and Streptococcus sobrinus and its effect on glucose uptake and extracellullar polysaccharide formation by mutans streptococci. Vaccine 15, 1261-1268. 

Lyerly DM, Bostwick EF, Binion SB & Wilkins TD (1991) Passive immunization of hamsters against disease caused by Clostridium difficile by use of bovine immunoglobulin G concentrate. Infection and Immunity 59, 2215-2218. 

McClead RE & Gregory SA (1984) Resistance of bovine colostral anti-cholera toxin antibody to in vitro and in vivo proteolysis. Infection and Immunity 44, 474-478. 

Marnila P, Rehnberg-Laiho L, Kosunen TU, Kärkkäinen P, Syväoja E-L, Hänninen M-L, Rautelin H, Virtanen S, Lilius EM & Korhonen H (1996) Specific immune colostrum in the treatment of Helicobacter felis induced gastritis in mouse. In IBC’s Third Annual Helicobacter pylori Gastroduodenal Disorders. New Approaches to Prevention, Diagnostics and Treatment. April 1-2, 1996, Philadelphia, Philadelphia PA, USA. Congress Catalogue, Chapter Posters, pp. 4 [D Kealey and M Hallet, editors]. Southborough, MA, USA: IBC. 

Mee JF & Mehra R (1995) Efficacy of colostrum substitutes and supplements in farm animals. Agro-Food-Industry Hi-Tech 6, 31-35. 

Mikhalek SM, Gregory RL, Harmon CC, Katz J, Richardson GL & Hilton T (1987) Protection of gnotobiotic rats against dental caries by passive immunization with bovine milk antibodies to Streptococcus mutans. Infection and Immunity 55, 2341-2347. 

Mietens C, Keinhorst H, Hilpert H, Gerber H, Amster H & Pahud JJ (1979) Treatment of infantile E. coli gastroenteritis with specific bovine anti-E. coli milk immunoglobulins. European Journal of Pediatrics 132, 239-252. 

Mitra AK, Mahalanabis D, Unicomb L, Eeckels R & Tzipori S (1995) Hyperimmune cow colostrum reduces diarrhoea due to rotavirus: a double-blind, controlled clinical trial. Acta Paediatrica 84, 996-1001. 

Molin G, Andersson R, Ahtrne S, Lonner C, Marklinder I, Johansson ML, Jeppsson B & Bengmark S (1992) Effect of fermented oatmeal soup on the cholesterol level and the Lactobacillus colonization of rat intestinal mucosa. Antonie van Leeuwenhoek 61, 167-173. 

Moon HW & Bunn TO (1993) Vaccines for preventing enterotoxigenic Escherichia coli infections in farm animals. Vaccine 11, 200-213. 

Nomoto K, Matsuoka K, Hayakawa K, Ohwaki M, Kan T & Yoshikai Y (1992) Antibacterial effect of bovine milk antibody against Escherichia coli in a mouse indigenous infection model. Medical Microbiology and Immunology 181, 87-98. 

Nord J, Ma P, DiJohn D, Tzipori S & Tacket CO (1990) Treatment with bovine hyperimmune colostrum of cryptosporidial diarrhea in AIDS patients. AIDS 4, 581-584. 

Nousiainen J, Korhonen H, SyvaÈoja E-L, Savolainen S, Saloniemi H & Jalonen H (1994) The effect of colostral immunoglobulin supplement on the passive immunity, growth and health of neonatal calves. Agricultural Science in Finland 3, 421-427. 

Okhuysen PC, Chappell CL, Crabb J, Valdez LM, Douglass ET & DuPont HL (1998) Prophylactic effect of bovine anti Cryptosporidium hyperimmune colostrum immunoglobulin in healthy volunteers challenged with Cryptosporidium parvum. Clinical Infectious Diseases 26, 1324-1329. 

Oona M, Rägo T, Maaroos H, Mickelsaar M, Lõivukene K, Salminen S & Korhonen H (1997) Helicobacter pylori in children with abdominal complaints: Has immune bovine colostrum some influence on gastritis? Alpe Adria Microbiology Journal 6, 49-57. 

Opekun AR, El-Zaimaity HM, Osato MS, Gilger MA, Malaty HM, Terry M, Headon DR & Graham DY (1999) Novel therapies for Helicobacter pylori infection. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 13, 35-42. 

Osame S, Ichijo S, Ohta C, Watanabe T, Benkele W & Goto H (1991) Efficacy of colostral immunoglobulins for therapeutic and preventive treatments of calf diarrhea. Journal of Veterinary Medical Science 53, 87-91. 

Ouwehand AC & Salminen S (1998) The health effects of cultured milk products with viable and non-viable bacteria. International Dairy Journal 8, 749-758. 

Ouwehand AC, Salminen S, Skurnik M & Conway PL (1997) Inhibition of pathogen adhesion by b-lactoglobulin. International Dairy Journal 7, 685-692. 

Peek RM & Blaser MJ (1997) Pathophysiology of Helicobacter pylori-induced gastritis and peptic ulcer disease. American Journal of Medicine 102, 200-207. 

Perryman LE, Riggs MW, Mason PH & Fayer R (1990) Kinetics of Cryptosporidium parvum sporozoite neutralization by monoclonal antibodies, immune bovine serum, and immune bovine colostrum. Infection and Immunity 58, 257-259. 

Plettenberg A, Stoehr A, Stellbrink A, Albrecht H & Meigel W (1993) A preparation from bovine colostrum in the treatment of HIV-positive patients with chronic diarrhea. Clinical Investigator 71, 42-45. 

Rajapakse RP, Lloyd S & Fernando ST (1994) The effect of serum and colostrum immunoglobulins from buffaloes infected with Toxocara vitulorum on T. vitulorum larvae in vitro and in vivo in mice. Parasitology Research 80, 426-430. 

Reddy NR, Roth SM, Eigel WN & Pierson MD (1988) Foods and food ingredients for prevention of diarrheal disease in children in developing countries. Journal of Food Protection 51, 66-75. 

Rehnberg-Laiho L, Marnila P, Kosunen TU, Syväoja E-L, Hänninen M-L, Kärkkäinen P, Rautelin H, Virtanen S, Lilius E & Korhonen H (1995) Specific immune colostrum in the prevention of Helicobacter felis infection in mice. European Helicobacter pylori study group. VIIIth International Workshop on gastroduodenal pathology and Helicobacter pylori. 7-9 July 1995, Edinburgh, Scotland. Gut 37, A92. 

Ruiz JLP (1994) Antibodies from milk for the prevention and treatment of diarrheal disease. Indigenous antimicrobial agents of milk – recent developments. IDF Special Issue 9404 4, 108-121. 

Rump JA, Arndt R & Arnold A (1992) Treatment of diarrhea in human immunodeficiency virus infected patients with immunoglobulins from bovine colostrum. Clinical Investigator 70, 588-594. 

Saif LJ, Smith KL, Landemeier BJ, Bohl EH, Theil KW & Todhunter DA (1984) Immune response of pregnant cows to bovine rotavirus immunization. American Journal of Veterinary Research 45, 49-58.  

Saif LJ & Smith L (1983) Enteric viral infections of calves and passive immunity. Journal of Dairy Science 68, 206-228. 

Saif LJ, Weilnau P, Miller K & Stitzlein L (1987) Isotypes of intestinal and systemic antibodies in colostrum fed and colostrum-deprived calves challenged with rotavirus. Advances in Experimental Medicine and Biology 216B, 1815-1823. 

Sarker SA, Casswall TH, Mahalanabis D, Alam NH, Albert NJ, Brüssow H, Fuchs GJ & HammarstroÈm L (1998) Successful treatment of rotavirus diarrhea in children with immunoglobulin from immunised bovine colostrum. Pediatric Infectious Disease Journal 17, 1149-1154. 

Saxon A & Weinstein W (1987) Oral administration of bovine colostrum anti-cryptosporidia antibody fails to alter the course of human cryptosporidiosis. Journal of Parasitology 73, 413-415. 

Schaller JP, Saif LJ, Cordle CT, Candler EJ, Winship TR & Smith KL (1992) Prevention of human rotavirus induced diarrhea in gnotobiotic piglets using bovine antibody. Journal of Infectious Diseases 165, 623-630. 

Sharpe SJ, Gamble GD & Sharpe DN (1994) Cholesterol-lowering and blood pressure effects of immune milk. American Journal of Clinical Nutrition 59, 929-934. 

Shield J, Melville C, Novelli V, Anderson G, Scheimberg I, Gibb D & Milla P (1993) Bovine colostrum immunoglobulin concentrate for cryptosporidiosis in AIDS. Archives of Disease in Childhood 69, 451-453. 

Snodgrass DR, Nagy LK, Sherwood D & Campbell I (1982) Passive immunity in calf diarrhea: vaccination with K99 antigen of enterotoxigenic Escherichia coli and rotavirus. Infection and Immunity 37, 586-591. 

Soboleva SV, Mineeva LD, Aleksanina NV, Fedorova TA, Stanislavskii ES, Edvaibnaia LS, Lavrovskaia VM & Brusnigina NF (1991) An experimental study of a lactoglobulin preparation against opportunist bacteria and Salmonellaea. Zhurnal Microbiologii, Epidemiologii i Immunobiologii 9, 54-56. 

Stephan W, DichtelmuÈ ller H & Lissner R (1990) Antibodies from colostrum in oral immunotherapy. Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry 28, 19-23. 

Stolle RJ (1990) Mammal immunization. US Patent No. 4919929, 24 Apr. 1990. 

Stott GH & Lucas DO (1989) Immunologically active whey fraction and recovery process. US Patent No 4834974, 30 May 1989  

Tacket CO, Binion SB, Bostwick E, Losonsky G, Roy MJ & Edelman R (1992) Efficacy of bovine milk immunoglobulin concentrate in preventing illness after Shigella flexneri challenge. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 47, 276-283. 

Tacket CO, Losonsky G, Link H, Hoang Y, Guesry P, Hilpert H & Levine MM (1988) Protection by milk immunoglobulin concentrate against oral challenge with enterotoxigenic Escherichia coli. New England Journal of Medicine 318, 1240-1243.

Tarpila S, Korhonen H & Salminen S (1994) Immune colostrums in the treatment of Helicobacter pylori gastritis. In Abstract book of 24th International Dairy Congress, 18-22 Sept 1995, Melbourne, Australia, p. 293 

Teraguchi S & Kelsey DK (1995) Orally administered bovine lactoferrin inhibits bacterial translocation in mice fed bovine milk. Applied and Environmental Microbiology 61, 4131-4134. 

Thomas JE, Austin S, Dale A, McClean P, Harding M, Coward WA & Weaver LT (1993) Protection by human milk IgA against Helicobacter pylori infection in infancy. Lancet 342, 121. 

Tollemar J, Gross N, Dolgiras N, Jarstrand C, Ringdén O & Hammarström L (1999) Fungal prophylaxis by reduction of fungal colonization by oral administration of bovine anti-Candida antibodies in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplantation 23, 283-290. 

Tsubokura K, Berndtson E, Bogstedt A, Kaijser B, Kim M, Ozeki M & HammarstroÈm L (1997) Oral administration of antibodies as prophylaxis and therapy in Campylobacter jejuniinfected chickens. Clinical and Experimental Immunology 108, 451-455. 

Tsunemitsu H, Shimizu M, Hirai T, Yonemichi H, Kudo T, Mori K & Onoe S (1989) Protection against bovine rotaviruses in newborn calves by continuous feeding of immune colostrum. Nippon Juigaku Zasshi 51, 300-308. 

Turner RB & Kelsey DK (1993) Passive immunization for prevention of rotavirus illness in healthy infants. Pediatric Infectious Disease Journal 12, 718-720. 

Tzipori S, Roberton D & Chapman C (1986) Remission of diarrhoea due to cryptosporidiosis in an immunodeficient child treated with hyperimmune bovine colostrum. British Medical Journal (Clinical Research edn) 15, 1276-1277. 

Tzipori S, Robertson D, Cooper DA & White L (1987) Chronic cryptosporidial diarrhoea and hyperimmune cow colostrum. Lancet 2, 344-345. 

Ungar BL, Ward DJ, Fayer R & Quinn CA (1990) Cessation of Cryptosporidium-associated diarrhea in an acquired immunodeficiency syndrome patient after treatment with hyperimmune bovine colostrum. Gastroenterology 98, 486-489. 

Weiner C, Pan Q, Hurtig M, Boren T, Bostwick E & Hammarström L (1999) Passive immunity against human pathogens using bovine antibodies. Clinical and Experimental Immunology 116, 193-205. 

Williams AC (1992) Cryptosporidiosis in a child with leukemia. Australian Journal of Medical Science 13, 176-179. 

Ylitalo S, Uhari M, Rasi S, Pudas J & LeppaÈluoto J (1998) Rotaviral antibodies in the treatment of acute rotaviral gastroenteritis. Acta Paediatrica 87, 264-267. 

Zaremba W, Guterbock WM, Holmberg CA, (1993) Efficacy of a dried colostrum powder in the prevention of disease in neonatal Holstein calves. Journal of Dairy Science 76, 831-836.

Print Friendly, PDF & Email

About the Author:

Ruminantia - Lo spazio in rete dell'Allevatore. I migliori professionisti del settore a supporto dell'allevatore italiano, con informazioni aggiornate e articoli scientifici.

Scrivi un commento