Peptidi bioattivi derivati dal latte e il loro impatto sulla salute umana – Una review

//Peptidi bioattivi derivati dal latte e il loro impatto sulla salute umana – Una review

Peptidi bioattivi derivati dal latte e il loro impatto sulla salute umana – Una review

King Saud University

Saudi Journal of Biological Sciences

Saudi Journal of Biological Sciences (2016) 23, 577–583
D.P. Mohanty a, S. Mohapatra a,*, S. Misra c, P.S. Sahu b 
a Department of Microbiology, Centre for Post Graduate Studies, Orissa University of Agriculture and Technology, Bhubaneswar, Odisha 751003, India 
b Division of Pathology, School of Medicine, International Medical University, 57000 Kuala Lumpur, Malaysia 
c Division of Nutrition and Dietetics, School of Health Sciences, International Medical University, 57000 Kuala Lumpur, Malaysia 
Ricevuto il  15 Aprile 2015; revisionato il 5 Giugno 2015; accettato il 10 Giugno 2015 
Disponibile online dal 17 Giugno 2015 

Parole chiave : latte, peptidi bioattivi, produzione, purificazione, servizio sanitario 

Abstract:

I peptidi bioattivi derivati dal latte sono stati descritti come efficaci componenti, contenute in alimenti funzionali, in grado di promuovere la salute. Questi peptidi bioattivi sono destinati a ad essere utilizzati nei confronti di malattie croniche correlate all’alimentazione, in particolare a quelle malattie non trasmissibili come l’obesità, le malattie cardiovascolari e il diabete. I peptidi presenti nel latte di vacca, capra, pecora, bufalo e cammello possiedono caratteristiche multifunzionali ed esercitano effetti anti microbici, immunomodulatori, antiossidanti, effetti inibitori nei confronti di alcuni enzimi, effetti anti-trombotici e fungono da antagonisti nei confronti di diversi agenti tossici. La maggior parte di essi regola le risposte immunitarie, gastroenteriche, ormonali e nervose, svolgendo così un ruolo di primaria importanza nella prevenzione del cancro, dell’osteoporosi, dell’ipertensione e di altri disturbi come discusso in questa review. Per la produzione, a fini commerciali, di questi nuovi peptidi bioattivi sono state sviluppate tecnologie su larga scala basate sul metodo della separazione mediante membrane e sul metodo della cromatografia a scambio ionico. Sono necessari l’isolamento e l’identificazione di questi peptidi e la conoscenza dei loro parametri farmacodinamici per poter trasferire le loro marcate proprietà funzionali nelle applicazioni in campo alimentare. La presente review riassume le classi principali di peptidi bioattivi derivati dal latte insieme alle loro funzioni fisiologiche, alle loro caratteristiche generali e alle loro potenziali applicazioni nel settore sanitario.  

1.Introduzione

Il latte contiene all’incirca il 3,5% di proteine di cui l’80%  è rappresentato da caseina e il 20% da proteine del siero. Le caseine sono state classificate come α-, β- e κ-caseina. Il siero contiene β-lattoglobulina, α-lattalbumina e diverse altre proteine minori con differente attività biologica tra cui quella di enzimi, di proteine leganti i minerali e di immunoglobuline. Le caratteristiche multifunzionali dei peptidi biologicamente attivi del latte sono sempre più riconosciute. Queste possono avere un impatto positivo sulla fisiologia e sul metabolismo umano, in maniera diretta o attraverso l’idrolisi enzimatica in vivo e in vitro (Kitts e Weiler, 2003). L’attività dei peptidi si basa sulla loro sequenza e composizione amminoacidica. Le dimensioni delle sequenze conosciute di peptidi bioattivi che possiedono proprietà multifunzionali possono variare dai due ai venti residui amminoacidici (Meisel e Fitzgerald, 2003).

I peptidi biologicamente attivi presenti nella sequenza proteica vengono definiti come frammenti che rimangono inattivi nelle sequenze proteiche del precursore, ma quando vengono liberati mediante l’azione di enzimi proteolitici possono interagire con i recettori specifici e regolare le funzioni fisiologiche del corpo. L’effetto esercitato da tali peptidi può essere positivo o negativo (Schlimme e Meisel, 1995; Meisel e Bockelmann, 1999). Gli enzimi proteolitici sono naturalmente presenti negli alimenti, ad esempio la plasmina del latte, idrolizzano le proteine e rilasciano frammenti bioattivi durante la processazione o lo stoccaggio. Molti tipi di batteri, utilizzati nella produzione di alimenti fermentati o presenti durante le fermentazioni che si verificano naturalmente nel tratto gastrointestinale, sono in grado di produrre peptidi biologicamente attivi. Il formaggio contiene fosfopeptidi che vanno ulteriormente incontro a proteolisi durante il suo processo di maturazione, portando alla formazione di vari ACE inibitori (Saito et al., 2000).

I peptidi biologicamente attivi derivati dal latte vengono inizialmente riscontrati in forma inattiva all’interno della sequenza delle molecole precursori, ma possono essere rilasciati in seguito a tre meccanismi; i) idrolisi enzimatica mediata da enzimi digestivi come pepsina, tripsina, chimotripsina etc.; ii) fermentazione del latte con colture starter proteolitiche; (iii) proteolisi mediata da enzimi derivanti da microrganismi proteolitici (Fig. 1) (Korhonen e Pihlanto, 2003). Una volta liberati, questi peptidi bioattivi possono influenzare numerose risposte fisiologiche, incluse l’attività cardiovascolare, la digestiva, l’endocrina, l’immunitaria e la nervosa (Fig. 2). A causa di tale versatilità fisiologica, i peptidi bioattivi derivati dal latte hanno richiamato l’attenzione di molti ricercatori in tutto il mondo che li hanno valutati al fine di formulare eventuali farmaci con proprietà nutraceutiche supplementari, cibi funzionali in grado di promuovere la salute o altri prodotti utilizzati a scopi farmaceutici (Korhonen e Pihlanto, 2003; FitzGerald e Meisel, 2003 ). In questa review sono descritte le caratteristiche generali delle principali classi di peptidi bioattivi del latte. 

Figura 1 Possibile meccanismo del rilascio di peptidi bioattivi provenienti dalle proteine del latte assunto con la dieta 

Figura 2 Ruolo dei peptidi bioattivi del latte all’interno del sistema corporeo 

2.Derivazione dei peptidi bioattivi

I peptidi bioattivi del latte derivano dalla rottura enzimatica delle proteine operata da enzimi digestivi o da enzimi proteolitici prodotti dai lattobacilli durante la fermentazione del latte stesso (Jauhiainen e Korpela, 2007). Questi peptidi bioattivi sono di solito composti da catene di 2-20 aminoacidi e diventano attivi dopo il rilascio dalla proteina  precursore, dalla quale vengono codificati, mediante digestione o proteolisi sia in vivo che in vitro (Fig. 1). 

2.1. Digestione gastrointestinale (in vivo) 

I peptidi bioattivi possono essere rilasciati durante la digestione gastroenterica in vivo, legata all’azione di enzimi digestivi come pepsina, tripsina o chimotripsina. Le proteine assunte con la dieta subiscono la denaturazione in presenza dell’acido cloridrico (Hcl) secreto dalle cellule parietali dello stomaco. Questo acido attiva il pepsinogeno e lo converte nella sua forma attiva, la pepsina. La pepsina agisce sulle proteine per scinderle in aminoacidi. La digestione gastrointestinale consente la conseguente entrata in azione degli enzimi presenti nell’intestino tenue come pepsina, tripsina o chimotripsina, responsabili dell’idrolisi proteica (Korhonen e Pihlanto, 2003). È noto che numerosi peptidi bioattivi (ossia peptidi antibatterici, immunomodulatori, antipertensivi e oppioidi) vengano rilasciati a partire da proteine come la caseina e/o dal siero di latte mediante digestione gastrointestinale (Meisel e Fitzgerald, 2003; Yamamoto et al., 2003; Fitzgerald et al ., 2004; Gobbetti et al., 2002, 2004). Alcuni altri enzimi proteolitici come l’alcalasi e la termolisina, possono essere utilizzati insieme a pepsina e tripsina al fine di simulare la digestione gastroenterica. Questi sono stati impiegati anche per liberare vari peptidi bioattivi, tra cui il CCP (Mcdonagh e Fitzgerald, 1998), gli ACE inibitori (Vermeirssen et al., 2004), i peptidi antibatterici (Mohanty et al., 2014), gli antiossidanti (Suetsuna et Rival et al., 2001), gli immunomodulatori (Gauthier et al., 2006) e i peptidi oppioidi (Pihlanto-Leppala et al., 1994, 1996). 

2.2 Fermentazione microbica (in vitro) 

È stato riportato come alcuni batteri lattici (LAB) (ad es. Lactococcus lactis, Lactobacillus helveticus) siano in grado di liberare i peptidi bioattivi mediante il processo di fermentazione. Questo meccanismo è svolto da una serie di peptidasi intracellulari distinte e comprende endopeptidasi, aminopeptidasi, dipeptidasi e tripeptidasi (Christensen et al., 1999). Studi recenti hanno esaminato la produzione di svariati peptidi bioattivi, inclusi peptidi antimicrobici, immunomodulatori, antiossidanti e ACE-inibitori, avvenuta mediante proteolisi microbica (Gobbetti et al., 2004; Korhonen e Pihlanto, 2003). La liberazione di peptidi bioattivi mediante fermentazione del latte, fatta utilizzando diversi microrganismi proteolitici o enzimi proteolitici derivati da tali microrganismi, è riassunta in Tabella 1. 

Tabella 1. Peptidi bioattivi liberati dalle proteine del latte mediante l’azione diversi microrganismi


2.3 Attività enzimatica 

Il meccanismo più comune di produzione dei peptidi bioattivi dal latte è l’idrolisi enzimatica dell’intera molecola proteica. Gli enzimi digestivi insieme a combinazioni di diverse proteasi tra cui alcalasi, chimotripsina, pepsina e termolisina, nonché di enzimi provenienti da fonti batteriche e fungine, sono stati utilizzati per produrre peptidi bioattivi da differenti proteine.

3.Peptidi bioattivi e il loro ruolo nella salute umana

3.1. Peptidi antimicrobici 

I peptidi bioattivi antimicrobici derivati dal latte sono in grado di inibire molti agenti patogeni Gram positivi e Gram negativi, tra cui Escherichia coli MTCC82, Aeromonas  hydrophila ATCC7966, Salmonella typhi MTCC3216, Bacillus cereus ATCC10702, Salmonella typhimurium SB300, S. enteritidis 125109, Staphylococcus aureus MTCC 96 (Mohanty et al., 2014) e di controllare molte infezioni microbiche. In maniera simile, la caseina digerita dalla chimosina libera il peptide caseicidina che esercita un’attività antimicrobica contro Staphylococcus spp., Sarcina spp., Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes (Lahov e Regelson, 1996). Molti di questi peptidi sono stati identificati ed alcuni di essi sono elencati in Tabella 2. Un frammento cationico della caseina, casocidina-I, è in grado di inibire la crescita di E. coli e S. Carnosus (Zucht et al., 1995) come altri due peptidi, sempre isolati dalla stessa caseina e denominati f183-207 e f164-179, anch’essi in grado di inibire gli agenti patogeni (Recio e Visser, 1999). La lattoferrampina, isolata come frammento della lattoferrina, mostra un’attività inibitoria verso Streptococcus mutans, E. coli, B. subtilis e Pseudomonas aeruginosa (Van der Kraan et al., 2004).

I ricercatori hanno individuato anche nuovi peptidi antibatterici, vale a dire l’isracidina (proveniente dalla digestione triptica mediata da chimosina della αs2-CN bovina) che ha un forte effetto protettivo nei confronti delle infezioni da S. aureus, S. pyogenes e Listeria monocytogenes (Lahov e Regelson, 1996). Il glicomacropeptide (GMP) e il caseino-macropeptide (CMP) si formano dopo scissione specifica della caseina effettuata dalla chimosina (Farrell et al., 2004). Il caseino-macropeptide (CMP) può avere un’attività inibitoria verso S. mutans ed E. coli , mentre il GMP modula la microflora intestinale (Manso e López-Fandiño, 2004). Isracidina e lattoferricina B sono efficaci contro Candida albicans (Bellamy et al., 1993; Lahov e Regelson, 1996). La lattoferrina e i suoi derivati mostrano un’attività antibatterica in vitro contro diversi agenti patogeni, ad es. Clostridium perfringens, C. albicans, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, L. monocytogenes, P. aeruginosa, Salmonella enteritidis, S. aureus, Vibrio cholerae, ed attività antivirale contro il virus dell’epatite C,  i ceppi G e B del virus HIV-1, il poliovirus, il rotavirus e il virus herpes simplex (Farnaud e Evans, 2003; Pan et al., 2007). 

Tabella 2. Peptidi antimicrobici derivati dal latte e loro microrganismi bersaglio. 

3.2. Peptidi immunomodulatori 

I glicopeptidi, ormoni e frammenti proteici di immunoglobuline, sono generalmente considerati come peptidi immunomodulatori in grado di regolare le risposte immunitarie cellulo-mediate ed umorali. In seguito, numerosi altri peptidi derivati dalla β-caseina bovina, sono stati ritenuti responsabili di favorire la fagocitosi nell’uomo e d’inibire, nei topi in vivo, l’infezione da Klebsiella pneumoniae (Migliore-Samour e Jolle’s, 1988). Più di recente, molti studi citochimici hanno evidenziato come i peptidi bioattivi immunomodulatori, derivati sia dalla caseina che dalle proteine del siero di latte, siano legati alla stimolazione e alla proliferazione dei linfociti umani, all’attività fagocitaria dei macrofagi, alla produzione di anticorpi e alla regolazione delle citochine (Clare et al., 2003; al., 2000). I peptidi citomodulatori liberati dalla caseina, possono inibire la crescita delle cellule tumorali stimolando l’attività di cellule immunitarie competenti (Meisel e Fitzgerald, 2003).

Il glicomacropeptide (GMP) e suoi derivati si sono rivelati degli immunomodulatori essenziali, con effetti immunosoppressivi riguardo la produzione di anticorpi IgG (Monnai et al., 1998; Manso e López-Fandiño, 2004). La lattoferrina viene scissa per formare lattoferricina B che si lega direttamente ai neutrofili e mostra una capacità opsonizzante. Altri peptidi come f(63-680) e f(191-193), derivati dalla β-caseina bovina, possono influenzare la fagocitosi nell’uomo in vitro (Migliore-Samour e Jollès, 1988), come alcuni altri peptidi provenienti dalla κ-caseina e dalla α-lattalbumina, che vengono utilizzati nella terapia immune in corso di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (Hadden, 1991). Il caseino macropeptide (CMP) favorisce la crescita di bifido batteri o di lattobacilli che inibiscono le infezioni enteriche (Bruck et al., 2003). 

3.3. Peptidi anti ipertensivi o peptidi inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina  (ACE)  

L’ACE è un enzima peptidildipeptidasi che ha la capacità di clivare l’estremità carbossi-terminale del substrato e può regolare l’aumento della pressione sanguigna convertendo l’angiotensina I in un ormone attivo, l’angiotensina II. Ciò stimola il rilascio di aldosterone e, di conseguenza, si ha un aumento della concentrazione di sodio che fa aumentare la pressione sanguigna. Ma il peptide antipertensivo è in grado di inibire l’ACE allo scopo di controllare l’aumento di questa pressione (Korhonen e Pihlanto, 2007). Gli ACE inibitori sono di- o tri-peptidi contenenti prolina, lisina o arginina alla loro estremità C terminale. Sequenze amminoacidiche bioattive ad attività antiipertensiva sono state isolate principalmente dalle caseine bovine e umane. Le proteine del siero di latte derivate dall’attività di batteri lattici come L. helveticus e L. lactis sono resistenti alle endopeptidasi del tratto digerente e quindi possono essere facilmente assorbite dal flusso sanguigno (Saito et al., 2000).

I peptidi ACE inibitori, come la β-caseina, la κ-caseina, sono stati isolati mediante digestione enzimatica delle proteine del latte acido αs1 e β-CN (Bracquart e Lorient, 1979). Oltre al peptide derivato dalla caseina, anche altri peptidi ACE inibitori, come la α-lattorfina e la β-lattorfina, originano, rispettivamente, da proteine del siero di latte come α-lattalbumina e lattoglobulina (Maruyama e Suzuki, 1982; Maruyama et al., 1985, 1987). I peptidi Glu-Met-Pro-Phe-Pro-Lys e Tyr-Pro-Val-Glu-Pro-Phe-Thr-Glu derivano dalle sequenze f(108-113) e f(114-121) della caseina; quest’ultima sequenza ha mostrato un effetto inibitorio in vitro sull’enzima ACE (Perpetuo et al., 2003). I peptidi ACE inibitori sono sistemi di prevenzione naturale che originano dall’alimentazione e che vengono impiegati nel controllo dell’ipertensione e potrebbero portare ad una diminuzione dell’uso di farmaci che spesso causano gravi effetti collaterali. 

3.4. Peptidi oppioidi 

I peptidi oppioidi sono ligandi del recettore per gli oppioidi che originano dalla digestione enzimatica in vitro della β-caseina umana e bovina (Brantl, 1984) e si ritrovano nel sistema endocrino, nervoso e immunitario, nonché nel tratto gastrointestinale dei mammiferi. I recettori interagiscono con i loro ligandi endogeni e con oppioidi esogeni e/o con gli antagonisti, e possono modulare  le attività del sistema nervoso centrale o periferico, dove sono coinvolti nel controllo dell’ipotensione, della mancanza di appetito, delle fluttuazioni della temperatura corporea e dell’alterazione dei comportamenti sessuali (Molina e Abumrad, 1994, Dziuba et al., 1999).

I peptidi agonisti degli oppioidi endogeni possono regolare la crescita e la funzionalità cellulare del sistema nervoso centrale mentre le casomorfine  β, attraversando le mucose dei neonati,  ne regolano alcune risposte fisiologiche con conseguente comparsa, in essi, di stati di calma e sonno  (Calvo et al., 2000; Sturner e Chang, 1988). D’altra parte, la casomorfina β interagisce con i recettori degli oppiacei a livello della sierosa dell’epitelio intestinale e svolge un ruolo cruciale nello svolgimento di alcune attività come la regolazione del trasporto di elettroliti, la secrezione di insulina e l’assorbimento degli alimenti (Tome e Debabbi, 1998). Gli oppioidi antagonisti sono in grado di sopprimere l’attività agonista dell’encefalina. Due efficaci peptidi oppioidi agonisti come la serorfina e la casossina C sono stati isolati, rispettivamente, a partire da frammenti f(399-404) di siero albumina bovina e del recettore della κ-CN bovina (Meisel e Fitzgerald, 2000). Ci sono diverse prove raccolte che ci suggeriscono come due casossine di derivazione bovina (casossina A e B) funzionino da ligandi per i recettori oppioidi con una potenza antagonista relativamente bassa (Meisel, 1998).

Le casossine A e B coincidono con delle sequenze amminoacidiche  presenti all’interno della κ-caseina bovina; la casossina A è rappresentata dalla frazione f(35-41) della k-caseina (vale a dire Tyr-Pro-Ser-Tyr-Gly-Leu-Asn), mentre la casossina B corrisponde alla frazione f58-61 (ossia Tyr -Pro-Tyr-Tyr). Infine, c’è la casossina C che è un potente peptide della k-caseina [f (25-34) (ovvero Tyr Ile-Pro-Ile-Gln-Tyr-Val-Leu-Ser-Arg)] antagonista degli oppioidi e che possiede la maggior attività biologica (Xu, 1998). Attualmente, i dati suggeriscono che le casomorfine, come ligandi dei recettori per gli oppioidi, esercitano un’azione anti-secretoria (Daniel et al., 1990), stimolano l’analgesia (Matthies et al., 1984) e le risposte endocrine tra cui la secrezione di insulina e di somatostatina (Meisel e Schlimme , 1990). 

 3.5. Peptidi antiossidanti 

Alcuni peptidi del latte svolgono un ruolo nel regolare anche il metabolismo ossidativo, essenziale per la sopravvivenza delle cellule e che provoca cambiamenti ossidativi con produzione di radicali liberi. Quando i radicali liberi vengono rilasciati in eccesso, vanno ad ossidare le proteine cellulari, i lipidi di membrana, il DNA e gli enzimi causando l’interruzione della respirazione cellulare e favorendo la comparsa di patologie quali l’aterosclerosi, il diabete, l’artrite reumatoide e del danno ossidativo al DNA che porta allo sviluppo delle neoplasie (Abuja e Albertini, 2001, Halliwell, 2000, Halliwell e Whiteman, 2004). Inoltre, i peptidi antiossidanti derivati dal latte comprendono dai cinque agli undici aminoacidi idrofobici, tra cui la prolina, l’istidina, la tirosina o il triptofano in sequenze che risultano ampiamente rappresentate nelle caseine, nella soia e nelle gelatine idrolizzate dagli enzimi proteolitici (Korhonen e Pihlanto, 2003) come dimostrato in tabella 3. Essi possono agire andando a neutralizzare o a prevenire la formazione dei radicali (Cervato et al., 1999; Wong e Kitts, 2003); in particolar modo, possono influenzare l’attività di scavenging (Suetsuna et al. 2000; Rival et al., 2001) ed inibire la perossidazione lipidica enzimatica e non.

Ricerche approfondite sui peptidi antiossidanti hanno rivelato che quelli artificiali esercitano un’importante attività antiossidante nei confronti di diversi sistemi di ossidazione. Però, a causa dei loro marcati effetti collaterali sulla fisiologia e sul metabolismo umano, in alcuni paesi il loro uso è stato limitato e si è cercato di implementare l’utilizzo degli antiossidanti naturali (Okada e Okada, 1998). In natura esistono alcune vitamine (E e C), i beta caroteni ed alcuni sistemi enzimatici (principalmente superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi) che hanno attività antiossidanti (Lindmark-Mansson e Kesson, 2000). 

Tabella 3. Peptidi antiossidanti derivati dalle proteine del  latte  

4.Conclusione

I peptidi bioattivi hanno attirato l’interesse dei ricercatori che li ritengono un nuovo cibo funzionale in grado di promuovere la salute. Tuttavia, non ci sono molti lavori in questo settore a causa della mancanza di tecnologie avanzate, di prodotti che li contengano e di approcci molecolari. C’è un bisogno urgente di concentrarsi sullo sviluppo di nuove metodiche, tra cui approcci più avanzati alla proteomica, alla tecnologia degli enzimi ricombinanti e alla fermentazione microbica, per poter studiare i diversi impatti dei peptidi bioattivi sull’espressione dei geni, e anche per ottimizzare gli effetti a livello nutrizionale e sanitario di questi composti. Di conseguenza, durante la formulazione di prodotti contenenti peptidi bioattivi, dovrebbero essere testate anche le eventuali proprietà allergizzanti, la tossicità e la stabilità delle loro capacità biologiche durante la digestione nel tratto gastroenterico. Inoltre, dovrebbero essere considerati con attenzione gli effetti benefici iniziali dei peptidi bioattivi derivati dal latte sulle malattie prese in esame, prima di poterli sfruttare effettivamente come agenti chemioterapici o prima di utilizzarli direttamente negli esseri viventi. Quindi la separazione e l’identificazione di questi peptidi e dei loro parametri farmacodinamici sono necessarie per poter trasferire le loro eccezionali proprietà funzionali negli alimenti e nelle applicazioni cliniche. Gli studi scientifici e la messa a punto di nuove tecniche industriali volte alla ricerca e allo sviluppo di nuovi peptidi bioattivi promettono, in futuro, la formulazione di numerosi farmaci e la realizzazione di alimenti funzionali benefici per la salute. 

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dx.doi.org/10.1016/j.sjbs.2015.06.005
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Di |2017-10-20T11:47:24+02:0020 Ottobre 2017|Categorie: Etica & Salute|Tags: , , , , , |

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